晚期上皮性卵巢癌初始治療相關(guān)預(yù)測手段研究進(jìn)展*

潘璐璐 陳昌賢 綜述 李力 審校

上皮性卵巢癌（卵巢癌）是女性生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤之一，其死亡率高居首位，嚴(yán)重威脅到女性的生命和健康。理想的初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）以及規(guī)范足療程的術(shù)后輔助化療，得到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的極力推崇[1]。但約70%患者初診時已屬晚期，并多合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，初始手術(shù)時很難達(dá)到理想的腫瘤細(xì)胞減滅（即R0 切除）。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可減輕腫瘤負(fù)荷，為后續(xù)的間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）創(chuàng)造有利條件。多項研究表明，雖然NACT 不能提高患者生存期，但可以提高手術(shù)R0 率，使圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率均顯著降低70%～80%[2-3]。晚期卵巢癌初始治療方案選擇的爭議由來已久，盡管NACT 得到國際上的公認(rèn)，但有關(guān)其使用指征及療效仍存在主觀上的不同認(rèn)知，臨床上仍有NACT 使用不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象。在選擇初始治療方案時，應(yīng)主要考慮腫瘤負(fù)荷及患者的自身狀況，即何種病灶可以切凈，何類患者可以耐受預(yù)期的PDS。為避免主觀臆斷，迫切需要尋找客觀的預(yù)測手段。因此，本文將就晚期卵巢癌初始治療及預(yù)后相關(guān)預(yù)測手段進(jìn)行綜述，為臨床實踐提供參考。

1 預(yù)測手段及意義

1.1 化療敏感性

腫瘤標(biāo)記物HE4 及CA125 是現(xiàn)階段最常用于化療敏感性預(yù)測的指標(biāo)，3 個療程NACT 后HE4＜115 pmol/L 和CA125＜35 U/mL，預(yù)測鉑類敏感性的特異度分別為68.7%和57.9%，靈敏度分別為92.9%和90.9%[4-6]。乳腺癌易患基因（breast cancer，early onset，BRCA）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistanceassociated protein，MRP）1 和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因（excision repair cross-complementation，ERCC）1 及B 淋巴細(xì)胞 瘤-2（B-cell lymphoma-2，Blc-2）基因等均與鉑類耐藥相關(guān)，可作為化療敏感性的潛在生物標(biāo)志物，其中BRCA 突變者對化療更敏感，總生存期（overall survival，OS）更長，高表達(dá)的MRP1、ERCC1、Blc-2 及低表達(dá)的BCRP 與化療耐藥相關(guān)[7-9]。

1.2 手術(shù)滿意率

基于CT 放射學(xué)參數(shù)的評估及腹腔鏡探查均可用于預(yù)判R0 率。Suidan CT 評分[10]是包含3 個臨床特征及8 個CT 特征的無創(chuàng)評估方案（表1），若評分＜3分建議PDS，反之則選擇NACT 及IDS。Fagotti 腹腔鏡評分[2,11-12]包含7 個參數(shù)（表2），每個參數(shù)賦值2 分，總分即為腹腔鏡預(yù)測值（laparoscopic predictive index value，PIV）。若分值＜8 分建議PDS，反之則選擇NACT 及IDS。同時Fagotti 等[2]還提出預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的模型（表3），6～8 分為高危組，3～5 分為中危組，0～2 分為低危組，高危組建議行NACT 及IDS。在2020年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）會議上，梅奧中心提出的風(fēng)險分類算法[13]，結(jié)合患者的臨床分期、手術(shù)范圍及嚴(yán)重合并癥等進(jìn)行評估。并需符合下列三條標(biāo)準(zhǔn)中任一：1）白蛋白＜3.5 g/dL；2）年齡≥80 歲；3)年齡為75～79 歲，且符合ECOG 評分＞1 分、Ⅳ期（肝實質(zhì)或肺臟轉(zhuǎn)移）、可能需要復(fù)雜手術(shù)（即不僅僅行子宮、雙側(cè)輸卵管卵巢或大網(wǎng)膜切除）的任一條，則認(rèn)為與PDS 相關(guān)的發(fā)病率或死亡率為高風(fēng)險，建議NACT 及IDS，反之首選PDS。若最近（時間＜6 個月）接受過剖腹、心梗、支架或靜脈栓塞手術(shù)，也建議NACT。

表1 Suidan 評分[10]

表2 Fagotti 腹腔鏡評分[2,11-12]

表3 Fagotti 術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測模型[2]

1.3 預(yù)后評估

基于CA125、HE4 和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險模型（risk of ovarian malignancy algorith，ROMA）的預(yù)測模型可有效預(yù)測卵巢癌預(yù)后。在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者中，CA125、HE4 和ROMA 指數(shù)顯著升高[14-15]。系統(tǒng)性免疫炎癥反應(yīng)與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、纖維蛋白原和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（fibrinogen and neutrophil lymphocyte ratio，F(xiàn)-NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞之比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score，GPS）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic inflammation index，SII）以及預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutrition index，PNI）等對預(yù)后均有一定的預(yù)測價值（表4）。其中，高NLR、F-NLR、MLR、PLR、SII、GPS 者OS 較短, 而低PNI 者PFS 較短，且高SII 與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)[16-17]。另外，基于microRNAs 構(gòu)建的預(yù)后風(fēng)險評估模型也有較高的預(yù)測性能，miRNA-34a-5p 和miRNA-93-5p 降低可帶來PFS 和OS 獲益[18]。

表4 炎癥評分的預(yù)測應(yīng)用[16-17]

2 預(yù)測手段的使用及局限性

2.1 對于NACT 及IDS

化療耐藥是卵巢癌治療失敗的根本環(huán)節(jié)，導(dǎo)致治療困難。在確定NACT 前，原發(fā)腫瘤對初次化療的潛在反應(yīng)是首要考慮的問題。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可檢測BRCA1、ERCC1 等基因，以初步預(yù)判化療敏感性，但因其預(yù)測性能尚不明晰，臨床上未廣泛普及，需更多的數(shù)據(jù)加以驗證。根據(jù)Suidan 評分、Fagotti 評分評估手術(shù)R0 率，如CT 評分≥3 分或PIV≥8 分，則考慮NACT 及IDS。另外，根據(jù)梅奧中心的分類算法評估為高風(fēng)險者，也建議選擇NACT 及IDS。CA125、HE4 表達(dá)水平及下降程度預(yù)測NACT 化療反應(yīng)，如3 個療程NACT 后CA125、HE4 降至正常，提示化療敏感，治療有效。

2.2 對于PDS

PDS 的抉擇主要取決于手術(shù)能否達(dá)到R0。Suidan評分可初步評估R0 率，如評分＜3 分建議PDS，其評估總準(zhǔn)確率為72%[10]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其診斷和治療價值得到廣泛認(rèn)可。必要時可進(jìn)行腹腔鏡探查，如PIV＜8 分建議PDS。其評估總準(zhǔn)確率為90%[11]，且與經(jīng)腹手術(shù)一致，在很大程度上可避免初治患者非必要的剖腹探查，但對患者預(yù)后是否有影響，目前尚無明確的研究。Suidan 評分和Fagotti 評分主要關(guān)注的是腫瘤負(fù)荷、手術(shù)難易、手術(shù)團(tuán)隊能否勝任手術(shù)以及能否達(dá)到R0 等，雖廣泛應(yīng)用于臨床，但國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定論，仍需大宗數(shù)據(jù)的驗證。

手術(shù)切凈率應(yīng)首要考慮，但手術(shù)耐受性也不容忽視，絕大部分患者無法接受預(yù)期手術(shù)均是因為有嚴(yán)重合并癥[19]。梅奧中心提出的分類算法將年齡、白蛋白、手術(shù)復(fù)雜性等納入考慮，低風(fēng)險者首選PDS。梅奧評分標(biāo)準(zhǔn)易于掌握，且能大幅減少腹腔鏡評估患者的數(shù)量，使初治患者得到精準(zhǔn)治療，也大幅降低了手術(shù)死亡率，其臨床可行性及預(yù)后效益極大。但其局限性在于評估腫瘤負(fù)荷不夠精準(zhǔn)，建議臨床上將以上評分聯(lián)合使用，使得手術(shù)決策精準(zhǔn)有效。

2.3 對于預(yù)后評估

初始方案確定后，不論何種治療模式下，在后續(xù)治療中均要積極評估預(yù)后，既要注重結(jié)果，更要把握時機(jī)、關(guān)注過程。基于血清CA125、HE4 和ROMA 的預(yù)測模型可以評估化療療效，如經(jīng)評估化療不敏感，應(yīng)積極干預(yù)，及時調(diào)整化療方案及劑量。治療完成后，基于血常規(guī)的炎癥評分可初步評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，此評分簡便價廉，有助于臨床廣泛應(yīng)用。基于microRNA 模型對卵巢癌預(yù)后的預(yù)測提供了新的思路，但仍需更多數(shù)據(jù)加以驗證。另外，圍術(shù)期管理也需重點關(guān)注。由于卵巢癌手術(shù)范圍大，器官組織功能恢復(fù)慢，導(dǎo)致IDS前后的化療時機(jī)很難控制?；熼g隔＞10 周被認(rèn)為可降低OS[20]。如何根據(jù)血液生化指標(biāo)、營養(yǎng)狀況等進(jìn)行系統(tǒng)評估，以精準(zhǔn)確定化療時機(jī)，仍是當(dāng)前的研究難點之一。

3 結(jié)語

綜上所述，目前術(shù)前評估晚期卵巢癌手術(shù)R0 率，臨床常用的有Suidan 評分和Fagotti 評分，而梅奧評分標(biāo)準(zhǔn)是將手術(shù)耐受性、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率及死亡率納入考慮，可廣泛在臨床實踐中推廣。經(jīng)評估，對于高齡患者、一般情況差、有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、無法耐受PDS，且腫瘤病灶廣泛轉(zhuǎn)移而無法切凈的IIIc～Ⅳ期卵巢癌患者，宜考慮NACT 及IDS，反之則首選PDS。同時，臨床上可通過CA125、HE4、ROMA 模型、炎癥評分等，有效預(yù)測化療敏感性及預(yù)后。目前，在分子研究中相關(guān)標(biāo)志物，如耐藥基因、microRNAs 等也提供了新的預(yù)測思路，但仍需更多研究加以驗證。如預(yù)測預(yù)后不佳，可及時考慮二線化療、免疫治療、靶向治療等。有效利用相關(guān)預(yù)測手段，使初治卵巢癌患者得到正確診療，以引領(lǐng)晚期卵巢癌的治療進(jìn)入精準(zhǔn)時代，達(dá)到風(fēng)險與獲益的統(tǒng)一。