99Tcm-異腈脫氧氨基葡萄糖SPECT/CT在肺癌診斷中的臨床研究*

王勤奮 秦將均 許有忠 王平 吳一清 鄧鎮(zhèn)生 李志偉 陳麗娥

肺癌的診斷和鑒別診斷是臨床難點(diǎn)[1]。葡萄糖代謝顯像以解剖圖像方式顯示腫瘤組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體異常增高的表達(dá)，對(duì)惡性腫瘤的診斷有較高的靈敏度和特異性[2]。目前18F-FDG PET/CT 已被廣泛用于肺癌的早期診斷和鑒別診斷，但也存在假陽(yáng)性、假陰性和可得性差、費(fèi)用高的缺點(diǎn)[3]。近年來(lái)的研究顯示99Tcm標(biāo)記的氨基葡萄糖可以通過(guò)氨基己糖生物合成途徑定位于細(xì)胞核內(nèi)，有望帶來(lái)超越18F-FDG 腫瘤顯像的新時(shí)代，99Tcm-雙半胱氨酸脫氧氨基葡萄糖（99Tcm-ethylenedicysteine deoxyglucosamine，99Tcm-ECDG）、99Tcm-異睛脫氧氨基葡萄糖（99Tcm-isonitrile deoxyglucosamine，99Tcm-CN5DG）是這一領(lǐng)域有代表性的放射性藥物[2,4-5]。99Tcm-CN5DG 是一種使用簡(jiǎn)便、安全有效、性能優(yōu)越的廣譜腫瘤代謝顯像劑[6-7]。本研究以外科手術(shù)、組織活檢病理證實(shí)的影像結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性評(píng)估99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的臨床可行性和對(duì)肺癌診斷的效能。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年7月至2021年1月于三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）住院的疑診肺癌患者95 例，其中男性58 例，女性37 例，年齡30～83 歲，平均年齡（60.7±10.1）歲。研究得到本院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（文號(hào)20 190 627），取得了患者書(shū)面或口頭知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者在2 周內(nèi)完成99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強(qiáng)化CT；2）外科手術(shù)或組織病理檢查在影像評(píng)估后2 周內(nèi)完成；3）組織病理、臨床影像診斷良性者均經(jīng)半年以上的治療隨訪證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）胰島素依賴(lài)性糖尿病或注射99Tcm-CN5DG 前空腹血糖濃度＞7 mmol/L 者；2）接受放化療者；3）肝腎功能不全者。95 例患者共97 個(gè)肺病損，80 個(gè)惡性病損中37 個(gè)（46.3%）經(jīng)手術(shù)確診，43 個(gè)（53.7%）經(jīng)組織活檢病理確診；良性病損17 個(gè)中14 個(gè)（82.4%）經(jīng)手術(shù)病理確診，3 個(gè)（17.6%）經(jīng)臨床影像診斷并治療后隨訪證實(shí)。

1.2 方法

1.2.1 藥物制備 使用北京原子能研究所提供的90Mo-99Tcm發(fā)生器淋洗得到新鮮的Na99TcmO4。CN5-DG 由北京師范大學(xué)師宏藥物研發(fā)中心以?xún)龈伤幒刑峁?。? 220～4 400 MBq/1～5 mL 的Na99TcmO4加入CN5DG 凍干瓶中（1 mg CN5DG、0.06 mg SnCl2·H2O、1 mg 檸檬酸鈉、1mgL 半胱氨酸），進(jìn)行100℃的水浴20 min，放置到室溫后備用。放射化學(xué)純度用γ 計(jì)數(shù)儀經(jīng)紙層析法測(cè)定，標(biāo)記率＞90%方可使用。

1.2.299Tcm-CN5DG SPECT/CT 注射99Tcm-CN5DG前患者需禁食6 h 以上，顯像前僅允許高蛋白低糖飲食，經(jīng)手背靜脈注射99Tcm-CN5DG（14.8～22.2 MBq/kg）后平靜臥位休息，顯像前使用無(wú)糖水800～1 000 mL 水化，3～4 h 后行鎖骨上至腎上腺SPECT/CT。使用Siemens 公司SymbiaT16 型SPECT/CT 儀，配低能高分辨準(zhǔn)直器，采集參數(shù)為5.6°/幀、25 s/幀、180°非圓形軌道旋轉(zhuǎn)、256×256 矩陣，使用迭代法重建圖像。胸部低劑量螺旋CT（130 kV，50 mAs）用于衰減校正和解剖定位。使用Siemens 公司Syngo 工作站獲得SPECT/CT 融合圖像。在靜脈注射99Tcm-CN5DG 和顯像過(guò)程中記錄任何相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3 強(qiáng)化CT

使用GE 公司750 型寶石CT，肘靜脈注射造影劑優(yōu)維顯（300 mg/mL）100 mL，流速2 mL/s。30 s 后自鎖骨上至腎上腺連續(xù)掃描，采集參數(shù)為120 kV、230 mA、螺距1，使用3.0 mm 層厚進(jìn)行圖像重建。圖像以縱隔窗、肺窗顯示。

1.4 影像分析

由兩位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科和放射科醫(yī)師進(jìn)行圖像判讀，診斷不一致時(shí)以討論達(dá)到一致的結(jié)果為準(zhǔn)。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的判讀：用目視法結(jié)合半定量參數(shù)法判讀。半定量參數(shù)為肺病損和正常肺組織的攝取比值（target to non-target，T/NT）。應(yīng)用感興趣體積（volum of interest，VOI）技術(shù)，在Siemens 公司Syngo 工作站以專(zhuān)門(mén)軟件自動(dòng)勾畫(huà)50%閾值肺病損和正常肺對(duì)照的VOI，得到放射性計(jì)數(shù)并計(jì)算T/NT，當(dāng)T/NT≥1.2 時(shí)判定為陽(yáng)性。強(qiáng)化CT 的判讀：據(jù)病損的內(nèi)部、周?chē)?、?qiáng)化等特征綜合判讀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)表述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，定性數(shù)據(jù)表述為百分比。兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，分類(lèi)數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的生物學(xué)分布和安全性

95 例肺病損患者99Tcm-CN5DG SPECT/CT 顯像質(zhì)量均良好。胸部斷層顯像見(jiàn)正常心肌、肺無(wú)明顯99Tcm-CN5DG 攝取，肝臟、脾臟、關(guān)節(jié)滑膜、骨骼、肌肉和血本底有少量99Tcm-CN5DG 分布，腎臟、膽囊、腸道見(jiàn)較多99Tcm-CN5DG 分布。心肌、肺、骨骼、肌肉和血本底的低背景可以容易地鑒別肺部、縱隔病損。在99Tcm-CN5DG 的注射和顯像過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)的報(bào)告。

2.2 肺部病損的病理和臨床隨訪結(jié)果

97 個(gè)肺病損中，80 為例惡性，其中腺癌63 例、鱗癌11 例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌3 例、其他3 例。17 例為良性，包括肺炎性假瘤6 例、結(jié)核瘤5 例、錯(cuò)構(gòu)瘤3 例、硬化細(xì)胞瘤2 例、真菌感染1 例。

2.3 肺良惡性病損和肺癌不同病理類(lèi)型的T/NT比較

良性病損T/NT 為1.49±0.86（1.0～3.5），惡性病損T/NT 為3.25±1.72（1.1～10.0）。惡性病損的T/NT明顯高于良性病損，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。將80 個(gè)肺癌病灶分為腺癌、鱗癌和其他類(lèi)型癌（神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌）3 組，各組肺癌原發(fā)灶的T/NT 分別為2.97±1.56、4.14±2.15、4.50±1.59，腺癌的T/NT 顯著低于鱗癌和其他類(lèi)型癌（P分別為0.035、0.026），鱗癌和其他類(lèi)型癌的T/NT 無(wú)顯著性差異（P=0.723）。

2.4 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強(qiáng)化CT 診斷肺癌效能的比較

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均高于強(qiáng)化CT，其中靈敏度、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測(cè)值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 99Tcm-CN5DG SPECT/CT 和強(qiáng)化CT 診斷肺癌的各項(xiàng)指標(biāo)

2.5 典型病例

病例1～3 為SPECT/CT、強(qiáng)化CT 均真陽(yáng)性；病例4 為SPECT/CT 真陰性、強(qiáng)化CT 假陽(yáng)性，分別見(jiàn)圖1～4。病例1 肺腺癌原發(fā)灶和縱隔4 區(qū)稍大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)異常99Tcm-CN5DG 濃聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷了肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為術(shù)后病理所證實(shí)；病例2 肺腺鱗癌原發(fā)灶異常99Tcm-CN5DG 環(huán)形攝取增高，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地顯示了肺癌腫瘤活性細(xì)胞位于周邊環(huán)形區(qū)域，中心部位為壞死纖維化，為組織活檢病理所證實(shí)；病例3 肺腺癌原發(fā)灶異常99Tcm-CN5DG 濃聚，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地區(qū)分了肺門(mén)惡性腫瘤與肺不張的邊界，而強(qiáng)化CT 顯示右上肺門(mén)占位輕度強(qiáng)化，腫瘤邊界不清；病例4 肺錯(cuò)構(gòu)瘤右下肺病損99Tcm-CN5DG 攝取未見(jiàn)異常增高，而強(qiáng)化CT 顯示淺分葉病損異常強(qiáng)化。

圖1 病例1：50 歲女性，右上肺腺癌

圖2 病例2：61 歲男性，右上肺腺鱗癌

圖3 病例3：50 歲男性，右上肺腺癌

圖4 病例4：73 歲女性，右下肺錯(cuò)構(gòu)瘤

3 討論

強(qiáng)化CT 可以顯示肺病損的周?chē)?、?nèi)部和血流特征，但是作為形態(tài)學(xué)方法其對(duì)病損的良惡性鑒別缺乏特異性[1]。新型廣譜腫瘤代謝顯像劑99Tcm-CN5DG可以早期、特異性探測(cè)惡性腫瘤，在惡性腫瘤出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前就可以通過(guò)探測(cè)異常增高的葡萄糖代謝來(lái)診斷和鑒別惡性腫瘤，荷瘤動(dòng)物的臨床前研究顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 可以清晰地顯示直徑3～5 mm 的惡性腫瘤病灶[6-7]。本研究顯示99Tcm-CN-5DG 在肺惡性病損的攝取明顯高于良性病損。99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均高于強(qiáng)化CT，其中靈敏度、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測(cè)值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不僅證實(shí)了99Tcm-CN5DG SPECT/CT 優(yōu)越的診斷效能，而且也顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 提供了肺癌診斷的其他重要信息。如病例1 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT提供了優(yōu)于強(qiáng)化CT 重要的區(qū)域淋巴結(jié)分期信息；病例2 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地顯示了肺癌腫瘤活性細(xì)胞位于周邊環(huán)形區(qū)域，可作為肺穿刺活檢部位的引導(dǎo)；病例3 經(jīng)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 清楚地區(qū)分了肺門(mén)惡性腫瘤與肺不張的邊界，可用于腫瘤放療生物靶區(qū)的勾畫(huà)。

18F-FDG PET/CT 是被廣泛接受的腫瘤葡萄糖代謝顯像，是目前最可靠的肺癌鑒別診斷無(wú)創(chuàng)性方法，有文獻(xiàn)報(bào)道，18F-FDG PET/CT 對(duì)肺病損良惡性鑒別的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為82%～100%、75%～100%和79%～94%[8]。有學(xué)者研究了99Tcm-ECDG SPECT/CT 對(duì)惡性腫瘤的臨床診斷價(jià)值，顯示99Tcm-ECDG SPECT/CT 對(duì)肺癌、頭頸部癌有良好的診斷準(zhǔn)確性[9-10]。一項(xiàng)多中心研究顯示99Tcm-ECDG SPECT/CT對(duì)肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的診斷效能不差于18F-FDG PET/CT，并認(rèn)為99Tcm-ECDG SPECT/CT在臨床上可以替代18F-FDG PET/CT[4]。本研究顯示99Tcm-CN5DG SPECT/CT 診斷肺癌的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為97.5%、76.5% 和93.8%，2 個(gè)假陰性直徑分別為10 mm、15 mm 的肺腺癌，其假陰性與SPECT 有限的空間分辨率有關(guān)；4 例假陽(yáng)性為肺炎性假瘤2 例、真菌感染1 例、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤1 例，其假陽(yáng)性與病灶內(nèi)代謝旺盛的類(lèi)上皮細(xì)胞、朗格漢斯巨細(xì)胞聚集有關(guān)，因此其診斷效能近似于18F-FDG PET/CT，明顯優(yōu)于強(qiáng)化CT。隨著包括99Tcm標(biāo)記新型代謝顯像劑的研發(fā)和SPECT/CT 采集技術(shù)的發(fā)展，可以減少肺癌診斷的假陽(yáng)性、假陰性，進(jìn)一步提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性[5]。

研究顯示99Tcm-CN5DG 的生物學(xué)分布類(lèi)似于99Tcm-ECDG，這些顯像劑在心肌、腦無(wú)明顯分布，主要通過(guò)腎臟、肝膽系統(tǒng)排泌，其生物學(xué)分布不同于18FFDG，后者在心肌、腦有明顯的攝取[5,11]?？紤]到氨基葡萄糖顯像是以氨基葡萄糖為配位點(diǎn)和功能靶，氨基葡萄糖在腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)、病理生理學(xué)過(guò)程中與腫瘤細(xì)胞鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium dependent glucose transporter，SGLT）的過(guò)度表達(dá)和細(xì)胞核葡萄糖代謝活性的異常增高有關(guān)[12]。因此，本研究推測(cè)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 檢測(cè)有助于提高18F-FDG PET/CT 對(duì)惡行腫瘤的診斷。

99Tcm-CN5DG SPECT/CT 使用的放射性核素來(lái)自于簡(jiǎn)便易得的99Mo-99Tcm發(fā)生器，CN5DG 實(shí)現(xiàn)了藥盒供應(yīng)，99Tcm-CN5DG 的制備過(guò)程簡(jiǎn)便、有效，比較于18F-FDG PET/CT，不需要昂貴的回旋加速器和PET/CT 系統(tǒng)，因而廣泛的可得性和低廉的費(fèi)用是99Tcm-CN5DG SPECT/CT 的優(yōu)點(diǎn)。

總之，99Tcm-CN5DG SPECT/CT 有良好的顯像質(zhì)量和肺癌診斷效能，且廣泛可得、價(jià)格低廉，值得進(jìn)一步研究以確認(rèn)99Tcm-CN5DG SPECT/CT 是腫瘤核醫(yī)學(xué)分子顯像的一個(gè)突破。