快速進(jìn)展性癡呆的神經(jīng)梅毒3例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閔 喆， 梁奇明， 鄧 剛， 連立飛

梅毒(syphilis)是由蒼白密螺旋體引起的一種性傳播疾病，近年隨著人口流動(dòng)性增大和高危性行為的增多，梅毒的發(fā)病率呈增加趨勢(shì)[1]。神經(jīng)梅毒(neurosyphilis)是梅毒患者出現(xiàn)腦、脊髓實(shí)質(zhì)或血管損害的一組臨床綜合征，通常是晚期梅毒全身性損害的重要表現(xiàn)，但也可在梅毒早期發(fā)生，發(fā)病率為0.16～2.10/10萬(wàn)[2,3]。神經(jīng)梅毒按癥狀分為無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒、腦膜神經(jīng)梅毒、腦膜、脊髓膜血管梅毒、脊髓癆和麻痹性癡呆5種類(lèi)型[2～4]。目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[4～6]，診斷主要基于患者的臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢查[4～7]，由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，存在較高的誤診率[11]。

快速進(jìn)展性癡呆(rapidly progressive dementia，RPD)通常定義為出現(xiàn)癥狀至影響神經(jīng)功能僅數(shù)周到數(shù)月，進(jìn)展迅速的癡呆綜合征[8～11]，從發(fā)病進(jìn)展至智能?chē)?yán)重減退一般不超過(guò)24個(gè)月[8～11]。RPD病因復(fù)雜，退行性、感染性、免疫性、腫瘤、代謝及血管性等疾病均可引起，部分病因可治，早期快速識(shí)別并及時(shí)治療具有重要意義[12，13]。麻痹性癡呆多見(jiàn)于梅毒感染后10～30 y，一般進(jìn)展緩慢，表現(xiàn)為RPD的神經(jīng)梅毒較為罕見(jiàn)，多為個(gè)案報(bào)道[14～18]。本文對(duì)3例不伴HIV感染且表現(xiàn)為RPD的神經(jīng)梅毒患者進(jìn)行報(bào)道并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其臨床特點(diǎn)等方面進(jìn)行分析，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者1，男，61歲，右利手，大專(zhuān)文化，因“行為異常半年，抽搐伴意識(shí)不清13 h”于2019年10月6日入院?；颊卟〕醭霈F(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為說(shuō)胡話等異常行為，后出現(xiàn)易怒、幼稚行為表現(xiàn)，日常生活可自理。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮變性病可能，對(duì)癥治療效果不佳。后突發(fā)意識(shí)不清伴雙眼上翻、肢體抽搐，持續(xù)數(shù)秒，以“意識(shí)障礙”收住我院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房。既往無(wú)特殊疾病史，偶有吸煙飲酒，無(wú)毒品接觸，多年前可疑冶游史，父母均因腦卒中去世。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：嗜睡，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，D=2.5 mm，右側(cè)肢體疼痛刺激無(wú)反應(yīng)，左側(cè)肢體可見(jiàn)回縮，左側(cè)肢體肌張力齒輪樣增高，右側(cè)病理征可疑陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.66×109/L，生化全套、凝血全套、甲狀腺功能、維生素B12、甲狀腺、免疫、風(fēng)濕全套及病毒全套均未見(jiàn)異常，線粒體基因A3243G、T3271C、A8344G、T8356C突變位點(diǎn)未見(jiàn)異常突變。血HIV抗體陰性，梅毒螺旋體抗體定量20.83 S/CO陽(yáng)性，快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)陰性，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination,TPPA)陽(yáng)性。腦脊液壓力200 mmH2O，無(wú)色清亮，有核細(xì)胞計(jì)數(shù) 9×106/L；腦脊液葡萄糖4.49 mmol/L，總蛋白776 mg/L。腦脊液RPR陽(yáng)性(1∶1)、TPPA陽(yáng)性。腦脊液細(xì)菌涂片、墨汁染色、結(jié)核菌涂片、培養(yǎng)均為陰性。腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異型細(xì)胞。腦脊液病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性。頭部CT提示：腦萎縮；腦白質(zhì)??；左島葉及顳葉密度似稍減低，左側(cè)顳枕葉腦溝變淺(見(jiàn)圖1A)。頭部磁共振平掃+增強(qiáng)+DWI：T2序列示左側(cè)頂顳枕葉及左側(cè)丘腦大片異常信號(hào)(見(jiàn)圖1B)、DWI序列高信號(hào)(見(jiàn)圖1C)且伴軟腦膜增多強(qiáng)化(見(jiàn)圖1D)。腦電圖：左側(cè)半球可見(jiàn)陣發(fā)性中-高幅不規(guī)則尖波，尖慢波，周期性放電(見(jiàn)圖1E)。診斷考慮神經(jīng)梅毒，請(qǐng)皮膚科會(huì)診后建議青霉素G320萬(wàn)單位/次靜脈注射，每 4 h一次，連用15 d；再應(yīng)用芐星青霉素240萬(wàn)單位肌肉注射，每周一次，連用3次。患者在我院治療1 w后，按預(yù)定方案轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。出院6個(gè)月后隨訪，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，仍遺留記憶力差，言語(yǔ)少，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)20分。

A：頭部CT示左島葉及顳葉密度稍減低、左顳枕葉腦溝變淺；B：MRI示左側(cè)頂顳枕葉片狀長(zhǎng)T2信號(hào)；C：DWI示左側(cè)顳枕葉皮質(zhì)花邊樣高信號(hào)；D：增強(qiáng)MRI掃描可見(jiàn)不規(guī)則腦回樣強(qiáng)化;E：動(dòng)態(tài)腦電圖示左側(cè)半球可見(jiàn)陣發(fā)性中-高幅不規(guī)則尖波、尖慢波周期性放電

患者2，男性，58歲，右利手，以“記憶力差、性格異常3 m”于2018年6月就診。既往無(wú)特殊病史，否認(rèn)毒品接觸和冶游史。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，言語(yǔ)流利，近記憶力和空間定向力稍差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，D=2.0 mm，光發(fā)射靈敏，MMSE評(píng)分18分(高中文化)，未發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶定位體征。血常規(guī)、生化、甲狀腺功能及風(fēng)濕免疫全套未見(jiàn)異常。血梅毒RPR陽(yáng)性(1∶16)、TPPA陽(yáng)性。動(dòng)態(tài)腦電圖未見(jiàn)異常，頭部MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常。腦脊液：有核細(xì)胞數(shù)6×106/L，葡萄糖3.8 mmol/L，總蛋白 656 mg/L，腦脊液RPR陽(yáng)性(1∶4)、TPPA陽(yáng)性。予青霉素G和芐星青霉素規(guī)范治療(同病例1)，6個(gè)月后隨訪，癥狀恢復(fù)至病前水平。

患者3，男性，67歲，以“進(jìn)行性記憶減退1 m、右側(cè)肢體抽搐1 d”就診。既往體鍵。神經(jīng)心理評(píng)估情緒低落，MMSE評(píng)分19分(大學(xué)文化)，神經(jīng)系統(tǒng)體檢未發(fā)現(xiàn)局灶定位體征。腦脊液：有核細(xì)胞數(shù)10×106/L，葡萄糖3.4 mmol/L，總蛋白535 mg/L，腦脊液RPR陽(yáng)性(1∶16)、TPPA陽(yáng)性。頭部MRI FLAIR像顯示雙側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)，輕度腦室擴(kuò)大和腦溝增寬(見(jiàn)圖2A)。腦電圖雙側(cè)枕區(qū)可見(jiàn)陣發(fā)性中幅尖波發(fā)放(見(jiàn)圖2B)。予青霉素 G和芐星青霉素規(guī)范治療，6個(gè)月后隨訪，認(rèn)知功能有所恢復(fù)，MMSE評(píng)分23分，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，復(fù)查腦電圖可見(jiàn)枕區(qū)慢波。

A：FLAIR像示雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)、輕度的腦室擴(kuò)大和腦溝增寬；B：動(dòng)態(tài)腦電圖示雙側(cè)枕區(qū)可見(jiàn)陣發(fā)性中幅尖波發(fā)放

2 討 論

神經(jīng)梅毒為梅毒螺旋體感染神經(jīng)系統(tǒng)所致，可在初次感染后2～30 y發(fā)病，30%以上未經(jīng)治療的梅毒患者最終進(jìn)展為神經(jīng)梅毒[2,3]。神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)多樣，包括無(wú)癥狀性神經(jīng)梅毒、間質(zhì)性神經(jīng)梅毒(腦膜梅毒、腦膜血管梅毒)、實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒(麻痹性癡呆、脊髓癆)和梅毒性樹(shù)膠腫等，癥狀異質(zhì)性很大，早期可無(wú)臨床癥狀，或僅輕微頭痛(梅毒性腦膜炎多見(jiàn))和卒中事件(腦膜血管梅毒)，晚期主要表現(xiàn)為麻痹性癡呆和脊髓癆[19,20]。約5%～10%的梅毒患者最終進(jìn)展為麻痹性癡呆，男性多于女性[2,3]。麻痹性癡呆多以伴性格改變的進(jìn)行性癡呆為特征，起病隱匿，一般進(jìn)展緩慢，癥狀無(wú)特異性，容易被忽視?；颊咭坏┌l(fā)生麻痹性癡呆，若不及時(shí)治療，則可能?chē)?yán)重影響生活功能，預(yù)后較差。

RPD是由神經(jīng)變性、感染、自身免疫、腫瘤、代謝等多種原因引起的臨床綜合征，其特點(diǎn)為急性或亞急性起病，在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展迅速的認(rèn)知功能減退[8～11]。其中克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)為最常見(jiàn)的致死性病因，其影像學(xué)、腦電圖和腰穿具有一定的特征性[9,13,21～23]，少數(shù)患者有家族遺傳史，但部分患者仍可能誤診[21]。美國(guó)朊蛋白病理檢驗(yàn)中心對(duì)1106例RPD患者的腦活檢提示，潛在可治性病因占RPD總病例的6.4%[24]，盡管比例較少，但這類(lèi)患者的早期診斷及治療有重要意義。本報(bào)道的病例1患者M(jìn)RI表現(xiàn)為左側(cè)顳葉、島葉、枕葉和丘腦長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI呈皮質(zhì)“花邊”樣改變，腦電圖周期放電，很容易誤診為CJD，較為罕見(jiàn)。而最近一項(xiàng)報(bào)道中超過(guò)40%的RPD患者的病因是神經(jīng)梅毒[25]，提示我們可能低估了RPD患者中神經(jīng)梅毒的比例，盡管由于樣本量等原因這一比例尚不明確，但此類(lèi)患者若不及時(shí)診治可能遺留認(rèn)知或精神障礙，導(dǎo)致不良預(yù)后，因此在臨床中對(duì)RPD患者應(yīng)常規(guī)篩查梅毒這一可治病因。

神經(jīng)梅毒的影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)。頭部MRI檢查可出現(xiàn)腦萎縮(前部腦葉為主)、腦室擴(kuò)大、腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)及皮質(zhì)下梗死灶、腦水腫、肉芽腫、脊髓腫脹、脊髓后索異常信號(hào)，視神經(jīng)萎縮、腦實(shí)質(zhì)和腦膜強(qiáng)化也較為常見(jiàn)[2,3]。目前，神經(jīng)梅毒的診斷依賴(lài)于對(duì)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)試驗(yàn)和腦脊液試驗(yàn)的綜合分析。因此，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于神經(jīng)梅毒的診斷建議存在差異[4～6]。2015年美國(guó)疾病控制中心性傳播疾病治療指南指出[6]：梅毒患者有神經(jīng)癥狀或體征，腦脊液只要滿足以下一項(xiàng)即可診斷神經(jīng)梅毒：(1)VDRL/RPR陽(yáng)性；(2)蛋白升高(>0.45 g/L)；(3)細(xì)胞數(shù)升高(>5×106/L)；若TPPA/FTBABS陰性則排除神經(jīng)梅毒。而2020年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的梅毒診療指南[4]中神經(jīng)梅毒的腦脊液結(jié)果需符合以下兩條：(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L(合并HIV感染者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×106/L)，蛋白量>0.5 g/L，且排除其他原因引起的異常；(2)VDRL/RPR/TRUST或FTA-ABS/TPPA/TPHA陽(yáng)性。可見(jiàn)我國(guó)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，需在腦脊液炎性改變的前提下血清學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性才能確診，因此誤診的可能性更小，但漏診的可能性高。本研究3例患者均為中老年男性，均出現(xiàn)快速進(jìn)展的認(rèn)知功能下降伴不同程度的精神行為異常，其中2例患者病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，腦脊液均表現(xiàn)出不同程度的炎性表現(xiàn)和蛋白升高且腦脊液或血清RPR和TPPA陽(yáng)性，根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診神經(jīng)梅毒并行積極治療。對(duì)于神經(jīng)梅毒的治療，目前我國(guó)多采用美國(guó)CDC推薦的方案[26]：水劑青霉素(180～240)×103U/d(6 次/d)，連續(xù)治療10～14 d；或者普魯卡因青霉素2.40×106U/d 肌肉注射，同時(shí)予丙磺舒2 g/d(4 次/d)口服，連續(xù)治療10～14 d，經(jīng)上述常規(guī)治療后繼續(xù)肌肉注射芐星青霉素2.40×106U(1次/w)，連續(xù)治療3 w。本研究3例患者經(jīng)規(guī)范治療，臨床癥狀均不同程度改善，但隨訪半年仍有2例患者未恢復(fù)至正常，今后需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪和更大樣本量研究證實(shí)，但總體來(lái)說(shuō)早期診斷和規(guī)范治療預(yù)后可能更好。

神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者診斷存在較大挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉神經(jīng)梅毒的不典型表現(xiàn)，對(duì)所有RPD患者均應(yīng)常規(guī)篩查梅毒試驗(yàn)，做到早診斷和早治療，以獲得更佳預(yù)后。