4-（4-吡啶基）-1-丁醇的制備方法及在藥物合成中的應(yīng)用現(xiàn)狀

李朝娟 ，張曼玲，李曉偉，劉昭，任亞寧

（西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119）

吡啶（Pyridine）是應(yīng)用廣泛、附加值高的有機(jī)合成單元模塊，屬于高反應(yīng)活性的含氮雜環(huán)化合物（Heterocyclic Compound）[1-2]。其骨架結(jié)構(gòu)廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工中間體、天然產(chǎn)物分離純化、非線性光學(xué)效應(yīng)（Nonlinear Optical Effect）配位化合物、熒光染料、傳感器、醫(yī)藥產(chǎn)品及中間體研制、納米膠束載藥體系等領(lǐng)域[3-7]。吡啶衍生物主要包括吡啶氯化物、吡啶酮、吡啶硫化物、吡啶醇、吡啶硼酸及其酯類化合物等。近年來，吡啶醇類化合物展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，尤其在特效催化劑、熒光材料、不對稱合成、手性配體、藥物開發(fā)等領(lǐng)域是研究熱潮[8-12]。4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖1）是研究頗多的一種吡啶醇類化合物，簡稱為4-吡啶丁醇，英文名稱：4-（4-pyridinyl）butan-1-ol，分子式：C9H13NO，分子量：151.21，CAS No.：5264-15-3。

圖1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structural formula of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

目前，國內(nèi)關(guān)于4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成方法報(bào)道較少，缺少其合成方法綜述類文獻(xiàn)。本文按照起始物料的不同綜述了以4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶等四種合成路線，從生產(chǎn)工藝的可行性、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)角度對比分析了每一條合成工藝的優(yōu)勢和不足，指出較優(yōu)路線及今后改進(jìn)方向。同時(shí)介紹了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在特異性抗血小板藥物、磷酸二酯酶抑制劑、含碘BODIPY 光敏劑中的應(yīng)用研究，展現(xiàn)了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在藥物合成領(lǐng)域的應(yīng)用實(shí)例。

1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇合成工藝研究

1.1 以4-甲基吡啶為起始原料的合成

路線一是選擇4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)縮合、脫保護(hù)、以及鹽酸解離三步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖2）[13]。該路線雖步驟較短，但實(shí)驗(yàn)總收率約為40%，收率較低。同時(shí)，反應(yīng)過程使用到強(qiáng)腐蝕性試劑正丁基鋰，反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制-70 ℃以下，實(shí)驗(yàn)操作困難，對反應(yīng)設(shè)備要求嚴(yán)格，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 以4-甲基吡啶為起始原料的合成路線Fig.2 The synthesis route of 4-methylpyridine as starting materials

1.2 以4-溴吡啶為起始原料的合成

路線二是選擇4-溴吡啶為起始原料，通過與3-丁炔-1-醇偶聯(lián)反應(yīng)、還原反應(yīng)兩步制備目標(biāo)化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖3）[14]。該合成原理的關(guān)鍵參數(shù)主要包括偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑選擇和還原的氫化條件。

圖3 以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇為起始原料的合成路線Fig.3 The synthesis route of 4-bromopyridine and 3-butyn-1-olas starting materials

LinP 等以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇為起始原料，通過經(jīng)典的Castro-Stephens 偶聯(lián)反應(yīng)獲得化合物4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇[15-17]。實(shí)驗(yàn)中采用四（三苯基膦）鈀、氯化銅、氯化鋰為催化體系，80 ℃完成反應(yīng)。CapuanoB 等對4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇的還原氫化反應(yīng)進(jìn)行了研究[18-19]。采用10%鈀炭為催化劑，乙醇作溶劑，于20 ℃反應(yīng)6 h 即可完成還原反應(yīng)，收率98%。該路線雖步驟較短，收率高，但是該兩步反應(yīng)均使用到了貴金屬鈀催化劑，生產(chǎn)成本高、催化劑回收利用困難，不適合放大生產(chǎn)。

1.3 以4-乙烯基吡啶為起始原料的合成

路線三是選擇4-乙烯基吡啶為起始原料，首先制備中間體4-（4-吡啶基）丁酸，再還原反應(yīng)制備目標(biāo)化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖4）[20]。

圖4 以4-乙烯基吡啶為起始原料的合成路線Fig.4 The synthesis route of 4-vinylpyridine as starting material

中國專利CN111138349 A 以4-乙烯基吡啶為起始原料，在試劑丙二酸二乙酯作用下獲得中間體4-（4-吡啶基）丁酸[21]。實(shí)驗(yàn)反應(yīng)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下實(shí)施，將預(yù)先處理好的金屬鈉小塊分批緩慢加入無水乙醇中，攪拌至完全溶解后，迅速加入丙二酸二乙酯，再緩慢滴加起始原料4-乙烯基吡啶。待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾反應(yīng)液去除溶劑，殘留物經(jīng)酸化、乙酸乙酯萃取、堿性水解、丙酮重結(jié)晶、干燥獲得4-（4-吡啶基）丁酸，反應(yīng)收率80%。該專利也開發(fā)了4-（4-吡啶基）丁酸的還原工藝。選擇硼氫化鈉和氯化鋅為催化體系，四氫呋喃作溶劑，回流反應(yīng)8h 即可完成羧基還原為羥基。后處理是關(guān)鍵，反應(yīng)液先經(jīng)鹽酸水洗，碳酸鈉調(diào)節(jié)pH 值為10，乙酸乙酯萃取獲得有機(jī)相，經(jīng)減壓濃縮獲得黃色液體，反應(yīng)收率91%。

1.4 以4-（4-氰基丁基）吡啶為起始原料的合成

MayerJM 等選擇4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料，經(jīng)乙醇作用獲得中間體4-（4-吡啶基）丁酸乙酯，再經(jīng)水解反應(yīng)獲得目標(biāo)化合物（見圖5）[22]。實(shí)驗(yàn)總收率72.2%。該路線合成步驟短，操作簡便。

圖5 以4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料的合成路線Fig.5 The synthesis route of 4 - （4-pentynyl） pyridineas starting material

2 4-（4-吡啶基）-1-丁醇在藥物合成中的應(yīng)用研究

4-（4-吡啶基）-1-丁醇是一種具有生理活性的吡啶醇類骨架化合物，廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)中，其藥理發(fā)揮的主要作用途徑如圖6 所示。

圖6 4-（4-吡啶基）-1-丁醇藥理的作用途徑Fig.6 The mode of pharmacological activity of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

2.1 特異性抗血小板藥物

鹽酸替羅非班（Tirofiban Hydrochloride）屬于一種高效的特異性抗血小板藥物，與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q 波心肌梗塞患者，能較好地預(yù)防心臟缺血事件。鹽酸替羅非班作為血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體抑制劑，在血小板聚集的最后環(huán)節(jié)起作用，是最強(qiáng)的抗血小板藥物[23-25]。該藥物具有作用強(qiáng)度大、藥物相互作用少、副作用小等許多優(yōu)勢，展現(xiàn)出良好的市場效益。

鹽酸替羅非班分子式為：C22H36N2O5S·HCl·H2O，分子量為：495.07，CAS 登記號(hào)： 150915-40-5。鹽酸替羅非班原料藥的合成原理是一方面以L-酪氨酸（L-tyrosine），即（2S， 3R）-2-氨基-3-對羥苯基丙酸為起始原料，經(jīng)有機(jī)硅試劑硅烷化保護(hù)、磺?；?、脫保護(hù)獲得中間體N-（丁磺?；?L-酪氨酸；另一方面以4-（4-吡啶基）-1-丁醇經(jīng)氯化反應(yīng)獲得4-（4-吡啶基）-1-丁基氯鹽酸鹽縮合、鈀炭催化加氫、成鹽反應(yīng)獲得（見圖7）[26-28]。

圖7 特異性抗血小板藥物鹽酸替羅非班的合成路線Fig.7 The synthesis route ofspecific antiplatelet drugtirofibanhydrochloride

2.2 磷酸二酯酶抑制劑

二取代吡啶類化合物具有較好的生理活性，研究表明其在抗腫瘤活性藥物、蛋白酪氨酸激酶抑制劑（Protein Tyrosine Kinase，PTK）、磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制劑、抗病毒藥物、新型殺菌劑、離子探針等領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用優(yōu)勢[29-32]。磷酸二酯酶擁有良好的水解細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Ponophosphate，cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（Cyclic GuanosincMonophosphate，cGMP）功效，顯著地降解細(xì)胞內(nèi)cAMP 或cGMP，從而終止這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。PDEs 在生物機(jī)體內(nèi)分布較廣、影響著眾多生理代謝過程，是一種新穎的治療靶點(diǎn)，PDE4 和PDE5 抑制劑的臨床研究受到格外的重視，是藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)領(lǐng)域[33-34]。

KatoY 等開發(fā)了一種含有3-溴苯硫基的二取代吡啶類化合物，該化合物的合成是選擇4-（4-吡啶基）-1-丁醇和2-（3-溴苯基硫基）吡啶-3-醇為起始原料，通過經(jīng)典的Mitsunobu 醚化反應(yīng)獲得化合物2-（3-溴苯硫基）-3-（4-（吡啶-4-基）丁氧基）吡啶（見圖8）[35]。實(shí)驗(yàn)中選取三苯基膦和二異丙基偶氮二甲酸酯為催化體系，室溫反應(yīng)5h 后，反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸餾，再用乙酸乙酯稀釋、10%鹽酸溶液萃取、碳酸鉀調(diào)節(jié)水相pH 值為12 獲得粗品，再經(jīng)柱層析純化得到目標(biāo)化合物，性狀為白色結(jié)晶固體，收率97%。同時(shí)，對該化合物的PDE4 抑制活性進(jìn)行了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)其在哮喘和炎癥的動(dòng)物模型中顯示出顯著療效，有望成為一種口服有效的PDE4 抑制劑。

圖8 潛在的磷酸二酯酶抑制劑的合成路線Fig.8 The synthesis route of potentialphosphodiesterase inhibitor

2.3 含碘BODIPY 光敏劑的開發(fā)

光動(dòng)力抗菌療法（Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy，PACT）是一種極有發(fā)展前景的抗菌方法，其作用原理是在生物機(jī)體內(nèi)注射光敏劑藥物，這些光敏劑可富集到特定的腫瘤部位，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的損害并抑制其生長，是一種治療癌癥的有效治療方法，可與其他抗菌方法聯(lián)用以彌補(bǔ)各自的不足，達(dá)到協(xié)同殺菌的目的[36-39]。光敏劑是影響抗菌效果的重要因素之一，可以最大程度地減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。

DongX C 等合成了一種含碘的BODIPY 光敏劑（見圖9）[40-41]。實(shí)驗(yàn)中選擇2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基-8H-4，4-二氟-4-硼烷-3a，4a-二氮雜吲哚蒽為起始原料，先將其溶解于二氯甲烷中，然后加入三氯化硼在充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)1.5 h，再加入二甲氨基乙醇充分?jǐn)嚢?。再與4-（4-吡啶基）-1-丁醇反應(yīng)，構(gòu)建了一種新型的2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基BODIPY（2I-BDP）光敏劑。同時(shí)，研究指出有效的光敏劑、良好的兩親性能、以及與微生物膜緊密的相互作用可能是構(gòu)筑有效PACT 的關(guān)鍵。

圖9 含碘的BODIPY 光敏劑的合成路線Fig.9 The synthesis route ofiodine-containing BODIPY photosensitizer

3 展望

4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成路線依據(jù)起始物料的不同主要包括4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶四種合成工藝。以4-甲基吡啶為原料制備路線因使用強(qiáng)腐蝕性試劑正丁基鋰，反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制-70 ℃以下，操作困難、設(shè)備要求嚴(yán)格，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化；以4-溴吡啶為原料制備路線雖步驟較短，但兩步反應(yīng)均使用到貴金屬鈀催化劑，價(jià)格貴、成本高、催化劑回收利用困難，不適合放大生產(chǎn)；以4-乙烯基吡啶為原料，經(jīng)丙二酸二乙酯作用、還原反應(yīng)制備路線雖選用硼氫化鈉和氯化鋅溫和催化體系，但是4-乙烯基吡啶與丙二酸二乙酯反應(yīng)必須使用金屬鈉催化，金屬鈉的儲(chǔ)存、投料、后處理均給安全環(huán)保造成一定壓力。這兩條合成工藝均不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。以4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料，經(jīng)酯化、水解反應(yīng)制備路線避免添加金屬催化劑、工期短、操作簡便，在工業(yè)化大生產(chǎn)中具備一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

近年來，4-（4-吡啶基）-1-丁醇在有機(jī)合成、藥物研發(fā)領(lǐng)域研究逐年增多，在特異性抗血小板藥物、磷酸二酯酶抑制劑、含碘BODIPY 光敏劑等領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用效果。利用化學(xué)修飾策略對4-（4-吡啶基）-1-丁醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得良好的藥理活性化合物是今后研究的主要方向。