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    芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥(氣血兩虛證)多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究

    2021-12-16 05:43:26呂麗媛呂鵬段赟楊國(guó)旺李琦吳萬垠侯麗
    世界中醫(yī)藥 2021年19期
    關(guān)鍵詞:視點(diǎn)白細(xì)胞外周血

    呂麗媛 呂鵬 段赟 楊國(guó)旺 李琦 吳萬垠 侯麗

    摘要 目的:觀察芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥(氣血兩虛證)的療效和安全性。方法:選取2015年12月至2018年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院就這的肺癌化療患者171例,應(yīng)用隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、中央隨機(jī)、多中心競(jìng)爭(zhēng)入組的方法,將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組,療程21 d。以白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與分度為主要的療效指標(biāo),以中醫(yī)證候與癥狀積分為次要療效指標(biāo),以谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(CRE)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)為安全性指標(biāo),治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)療效。結(jié)果:觀察組患者訪視點(diǎn)5WBC檢測(cè)值與訪視點(diǎn)1時(shí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC減少的效果,芪膠升白膠囊具有明顯的提升患者外周血WBC下降作用;2組患者訪視點(diǎn)2外周血WBC分級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018 2),表明芪膠升白膠囊具有防治化療導(dǎo)致的外周血WBC分級(jí)下降效果。2組患者治療后中性粒細(xì)胞各訪視點(diǎn)組內(nèi)、組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后中性粒細(xì)胞下降效果。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組內(nèi)差值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較,證候總積分(P=0.017)、神疲乏力(P=0.012)、面色萎黃(P=0.004)、心悸失眠(P=0.05)等單項(xiàng)癥狀差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明觀察組在改善中醫(yī)證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項(xiàng)癥狀方面觀察組優(yōu)勢(shì)明顯。在臨床試驗(yàn)過程中,2組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件,也未發(fā)現(xiàn)2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE等指標(biāo)異常情況。結(jié)論:芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細(xì)胞減少效果,并能夠明顯臨床癥狀。其中,芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級(jí)下降效果,且無不良反應(yīng),對(duì)外周血、肝腎功能等無明顯影響。

    關(guān)鍵詞 芪膠升白膠囊;肺癌;化療;白細(xì)胞減少癥;氣血兩虛證;隨機(jī);對(duì)照;臨床研究

    Abstract Objective:To observe the efficacy and safety of Qijiaoshengbai Capsules in preventing and treating leukopenia(qi and blood deficiency syndrome) caused by chemotherapy of lung cancer.Methods:A total of 171 lung cancer chemotherapy patients who were treated in Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Gansu Provincial Cancer Hospital,Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2015 to January 2018 were selected.Methods of randomized double-blind,placebo-controlled,central randomized,multi-center competition enrollment were used to randomize patients who met the diagnostic criteria to treatment and control groups,and they were given the treatment of a double-blind period of 21 days.The main efficacy indicators were white blood cell(WBC) and neutrophil count and indexing.TCM syndromes and symptoms scores were secondary efficacy indicators.Glutamic oxaloacetic transaminase(GOT),glutamate-pyruvate transaminase(GPT),urea nitrogen(BUN),serum creatinine(CRE),red blood cell(RBC),hemoglobin(Hb) and platelets(PLT) were used as safety indicators,the efficacy was counted after treatment.Results:The WBC detection value at visit point 5 of the treatment group was compared with that at visit point 1,and the difference was statistically significant(P<0.05),indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsule both had the effect of preventing and treating WBC reduction after chemotherapy.Qijiaoshengbai Capsules had obvious function of increasing the decrease of WBC in patients′ peripheral blood.WBC grading of peripheral blood at visit point 2 of the two groups of patients were compared,the difference was statistically significant(P=0.018 2),indicating that Qijiaoshengbai Capsules had the effect of preventing and treating the decline of peripheral blood WBC grading caused by chemotherapy.After treatment,the neutrophils of the two groups were compared at each visit point within and between the groups,and there was no statistically significant difference(P>0.05),indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both had the effect of preventing and treating neutrophil decline after chemotherapy.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference within the 5 visit groups were compared,and the difference was statistically significant(P<0.01).The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference between the 5 visit groups were compared,differences of the total scores of the TCM syndromes(P=0.017),Shenpi fatigue(P=0.011 7),and pale complexion(P=0.004),palpitations and insomnia(P=0.05) and other single symptoms were statistically significant(P<0.05),indicating that the treatment group had obvious advantages in improving TCM syndrome and Shenpi fatigue,pale complexion and palpitations and insomnia and other single symptoms.During the clinical trials,there were no serious adverse reactions or events in the two groups of patients,and no abnormalities in the RBC,Hb,PLT,GOT,GPT,BUN,CRE and other indicators were found in the two groups after treatment.Conclusion:Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both have the efficacy of preventing and treating leukopenia after chemotherapy and obviously improving the clinical syndrome.And Qijiaoshengbai Capsules has the effect of preventing and treating patients′ peripheral blood WBC grading decline,and has no adverse reactions,and has no obvious effect on peripheral blood,liver and kidney functions,etc.

    Keywords Qijiaoshengbai Capsules; Lung cancer; Chemotherapy; Leukopenia; Qi and blood deficiency syndrome; Random; Control; Clinical Study

    中圖分類號(hào):R285.6;R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.019

    肺癌是原發(fā)性支氣管肺癌(Primary Bronchogenic Carcinoma)的簡(jiǎn)稱,發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈逐年快速上升之勢(shì)。我國(guó)是肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)發(fā)病率最高的國(guó)家之一[1]。有關(guān)資料顯示,北京、上海、天津等大城市肺癌發(fā)病率已占惡性腫瘤首位,已經(jīng)構(gòu)成嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病[2]。目前,除早期原發(fā)性肺癌可手術(shù)根治外,多數(shù)肺癌患者需要化療作為臨床治療的重要支撐。臨床實(shí)踐證明,化療在減輕腫瘤負(fù)荷、消除手術(shù)后殘留微小病灶及干預(yù)腫瘤并發(fā)癥等方面給患者帶來一定的臨床受益[3-4]。但同時(shí)化療可以導(dǎo)致諸多負(fù)面影響,如骨髓抑制[5]、肝腎功能損害、胃腸道不良反應(yīng)等,其中化療后骨髓抑制引起患者外周血象下降是影響化療順利實(shí)施以及難以提高肺癌臨床療效的關(guān)鍵,因此探索能夠防治化療后骨髓抑制的有效措施或藥物至關(guān)重要。為此,課題組在承擔(dān)的國(guó)家科技重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)《苗藥芪膠升白膠囊技術(shù)改造及再評(píng)價(jià)研究》中,進(jìn)行了芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥(氣血兩虛證)的多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床探索性研究。

    1 資料與方法

    1.1 資料

    1.1.1 病例分布 依據(jù)臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的病例納入標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的隨機(jī)方法與過程,選取2015年12月至2018年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院就這的肺癌化療患者171例作為研究對(duì)象,按照方案診斷標(biāo)準(zhǔn),競(jìng)爭(zhēng)入組168例。經(jīng)反復(fù)檢查并核對(duì)臨床試驗(yàn)資料后,剔除7例,脫落23例,脫落病例中,失訪11例、領(lǐng)藥后拒服9例、拒絕復(fù)查1例、嚴(yán)重腹瀉1例、嚴(yán)重皮疹1例。剔除與脫落病例共計(jì)30例,占全部病例的17.86%,符合脫落率控制在20%以內(nèi)的臨床設(shè)計(jì)要求。除外剔除病例最終進(jìn)入全分析集(FAS)161例。其中,觀察組109例,對(duì)照組52例。經(jīng)2次揭盲后進(jìn)入PPS分析集138例。其中觀察組98例,對(duì)照組40例。

    1.1.2 人口學(xué)資料 共有161例患者進(jìn)入FAS分析集,其中,觀察組109例,對(duì)照組52例。1)性別:觀察組中男77例,占70.64%,女32例,占29.36;對(duì)照組中男38例,占73.08%,女14例,占26.92%。2)年齡:觀察組平均年齡(58.64±9.66)歲,對(duì)照組平均年齡(57.77±10.37)歲,2組患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.1.3 基線資料 2組患者入組時(shí)肺癌臨床分期、病灶部位、病例類型病情基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性肺癌診斷按照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]。

    1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬定“氣血兩虛證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:神疲乏力,氣短懶言;次癥:頭昏眼花,面色萎黃,惡風(fēng)自汗,心悸失眠;舌脈象:舌質(zhì)淡嫩,舌苔薄白,脈象細(xì)弱。具備主癥2項(xiàng),次癥1項(xiàng)以上,結(jié)合舌脈即可診斷“氣血兩虛證”。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)經(jīng)影像學(xué)以及病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺癌;2)年齡18~75歲,性別不限;3)生命質(zhì)量:KPS評(píng)分≥60分;4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;5)能夠按規(guī)定完成1周期含鉑二藥(順鉑或卡鉑)聯(lián)合化療;6)化療前白細(xì)胞≥3.5×109/L;7)中醫(yī)辨證為氣血兩虛證;8)無合并其他嚴(yán)重疾病(心、肝、腎、血液?。┎∈?9)自愿接受臨床研究,并簽署知情同意書。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備下列任意1項(xiàng)者予以排除:1)年齡<18歲或>75歲;2)骨髓轉(zhuǎn)移;3)化療前合并有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病;4)妊娠或哺乳期婦女;5)精神病患者;6)既往治療史中發(fā)現(xiàn)用藥依從性差者。

    1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)下列情況之一可考慮受試者從臨床研究中退出:1)治療過程中發(fā)現(xiàn)有不符合入選條件者;2)在臨床研究過程中,發(fā)生嚴(yán)重不良事件或發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者;3)受試者主動(dòng)要求退出臨床研究,或受試者在未完成全部治療前不再接受用藥或檢測(cè)者;4)研究者未執(zhí)行臨床研究方案。

    1.6 研究方法

    1.6.1 設(shè)計(jì)方案 按照藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)規(guī)范,采用隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)原則。各臨床試驗(yàn)中心嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的各項(xiàng)診斷、療效標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)操作規(guī)范(SOP)[8],將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者通過中央隨機(jī)分組,并進(jìn)行1個(gè)化療周期(含鉑類二藥聯(lián)合化療方案)的雙盲期治療(21 d)。研究者將在入組前3 d內(nèi)(訪視點(diǎn)1)、化療第5天(訪視點(diǎn)2)、化療第10天(訪視點(diǎn)3)、化療第15天(訪視點(diǎn)4)、化療第20天(訪視點(diǎn)5)對(duì)患者進(jìn)行訪視,采集供有效性和安全性評(píng)估的各種數(shù)據(jù),記錄在病例觀察表(CRF)中。臨床試驗(yàn)結(jié)束以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定后,進(jìn)行第1級(jí)揭盲,以字母A或B確定各組病例所對(duì)應(yīng)的組別;統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)束后,進(jìn)行第2級(jí)揭盲,確定觀察組或?qū)φ战M。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)審批并通過(倫理審批號(hào):ECSL-BDY-2015-08)

    1.6.2 用藥方案

    1.6.2.1 治療給藥觀察組給予芪膠升白膠囊(0.32 g/粒,貴州漢方制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):1502164),4粒/次,3次/d;同時(shí)給予安多霖膠囊模擬劑(0.32 g/粒,貴州漢方制藥有限公司,批號(hào):1502126),4粒/次,3次/d。對(duì)照組給予安多霖膠囊(0.32 g/粒,福州阿多拉制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):150201),4粒/次,3次/d;同時(shí)給予芪膠升白膠囊模擬劑(0.32 g/粒,貴州漢方制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):1502112),4粒/次,3次/d。2組患者均連續(xù)給藥20 d,并確定化療前3 d內(nèi)、化療第5天、化療第10天、化療第15天、化療第20天5個(gè)訪視窗,第21天收集患者臨床資料。

    1.6.2.2 合并用藥在臨床研究過程中,對(duì)合并用藥規(guī)定如下:1)不使用如升白胺、利可君等提升白細(xì)胞的西藥;在白細(xì)胞(WBC)低于2.0×109/L或中性粒細(xì)胞低于1.0×109/L時(shí)使用rhG-CSF2.5 μg/(kg·d),連續(xù)使用3 d,復(fù)查血常規(guī),如WBC高于4.0×109/L則停用,否則繼續(xù)應(yīng)用。在WBC低于1.0×109/L或中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L時(shí)使用rhG-CSF5 μg/(kg·d),連續(xù)使用3 d,復(fù)查血常規(guī),如WBC高于4.0×109/L則停用,否則繼續(xù)應(yīng)用。2)原則上不用其他中成藥以及明確標(biāo)注具有升高WBC作用的單味中藥和注射劑。3)血小板(PLT)低于50×109/L時(shí)使用白細(xì)胞介素-11,PLT高于100×109/L時(shí)停用白細(xì)胞介素-11,PLT低于25×109/L時(shí)輸注PLT,血紅蛋白(Hb)低于65 g/L則輸血,每次輸注懸浮紅細(xì)胞2個(gè)單位。3)針對(duì)其他疾病和(或)不良事件治療的藥物,如抗感染、止吐、鎮(zhèn)痛、糾正貧血等藥物,應(yīng)詳細(xì)記錄在CRF表內(nèi),包括用藥原因、藥名、用量、使用次數(shù)、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸等[6]。

    1.7 觀察指標(biāo)

    1.7.1 主要指標(biāo) 重點(diǎn)評(píng)價(jià)白細(xì)胞(WBC,含中性粒細(xì)胞)療效。分度標(biāo)準(zhǔn):參照美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)(NCI)常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)分級(jí)(版本4.03),將WBC(含中性粒細(xì)胞)減少分為4度。見表2。

    1.7.2 次要指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)中醫(yī)證候與單項(xiàng)癥狀與體征。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[7],擬定中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)。按癥狀無以及輕、中、重度分為4級(jí)。見表3。

    1.7.3 安全性評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)Hb、PLT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(CRE)等指標(biāo)的變化。

    1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    因該項(xiàng)目研究治療時(shí)間僅為21 d,只能評(píng)價(jià)短期治療效果。參照《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則》[8],擬定WBC與中性粒細(xì)胞減少癥治療效果。2組患者治療前后WBC與中性粒細(xì)胞減少數(shù)的均值組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為治療有效,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為治療無效;組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義確定治療有效。

    1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中計(jì)數(shù)資料以百分率表示,采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的變量采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者主要指標(biāo)治療前后比較

    2.1.1 2組患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 訪視點(diǎn)1(FAS)分析集2組患者WBC計(jì)數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性;但訪視點(diǎn)1(PPS)分析集2組患者WBC計(jì)數(shù)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各訪視點(diǎn)2組患者組內(nèi)、組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組訪視點(diǎn)5與訪視點(diǎn)1WBC計(jì)數(shù)檢測(cè)值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    2.1.2 2組患者治療前后外周血白細(xì)胞分級(jí)比較 治療前2組患者外周血白細(xì)胞減少分級(jí)(FAS、PPS分析集)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著化療方案的實(shí)施,患者白細(xì)胞分級(jí)有由輕度向重度發(fā)展的趨向,其中訪視點(diǎn)22組患者外周血白細(xì)胞分級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。觀察組集中在正常與1級(jí)水平之間,而對(duì)照組Ⅱ級(jí)病例數(shù)明顯增加,表明觀察組在訪視點(diǎn)2即具有了防治化療導(dǎo)致患者外周分級(jí)下降的效果。見表5。

    2.1.3 2組患者治療前后外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 訪視點(diǎn)1(FAS、PPS)分析集2組患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療后各訪視點(diǎn)2組患者組內(nèi)、組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

    2.1.4 2組患者治療前后外周血中性粒細(xì)胞分級(jí)比較 2組患者治療前外周血中性粒細(xì)胞減少分級(jí)(FAS、PPS分析集)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。隨著化療方案的實(shí)施,患者白細(xì)胞分級(jí)有由輕度向重度發(fā)展趨向;治療后各訪視點(diǎn)2組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

    2.2 2組患者次要療效指標(biāo)比較 因訪視點(diǎn)1、訪視點(diǎn)5時(shí)間點(diǎn),2組患者中醫(yī)證候總積分、單項(xiàng)癥狀與體征(FAS、PPS)評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組內(nèi)差值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組組間差值比較,中醫(yī)證候總積分(P=0.02)、神疲乏力(P=0.01)、面色萎黃(P=0.00)、心悸失眠(P=0.05)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

    2.3 2組患者安全性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

    在臨床試驗(yàn)過程中,尚未觀察到2組患者有嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件。

    2.3.1 外周RBC、Hb與PLT 2組患者治療前后RBC、Hb、PLT均在正常范圍內(nèi),檢測(cè)指標(biāo)組內(nèi)、組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表9。

    2.3.2 肝腎功能 2組患者治療前后GOT、GPT、BUN、CRE四項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)值均在正常范圍,故只列出訪視點(diǎn)5減基線值組間差值,并進(jìn)行比較。見表10。

    3 討論

    在正常生理狀態(tài)下,外周Hb、WBC、PLT都源于骨髓造血干細(xì)胞。造血干細(xì)胞活性或功能正常,就會(huì)源源不斷地補(bǔ)充機(jī)體因生理需要所消耗的血細(xì)胞[9]。骨髓抑制通常是指骨髓造血干細(xì)胞活性下降或生成不足,導(dǎo)致循環(huán)血流中Hb、WBC、PLT減少或缺乏[10]。在臨床實(shí)際中,骨髓抑制可由多種因素引發(fā),其中惡性腫瘤的化學(xué)治療和放射治療是骨髓抑制常見因素,特別是化療除治療惡性腫瘤外,且對(duì)骨髓快速分裂的造血細(xì)胞具有高度親和性,無選擇的殺傷常導(dǎo)致骨髓抑制[11]。骨髓抑制是多數(shù)化療藥的常見毒性反應(yīng),臨床較常見的藥物如阿霉素、泰素、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿類等,這些藥物引起骨髓抑制后,患者外周血細(xì)胞數(shù)量減少或質(zhì)量下降,會(huì)并發(fā)不同程度的貧血、出血和感染。這些并發(fā)癥的出現(xiàn),限定了化療療程的間隔時(shí)間,3度和4度骨髓抑制不僅會(huì)影響化療效果,也會(huì)導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降,醫(yī)療費(fèi)用上漲。因此,根據(jù)化療后骨髓抑制發(fā)生規(guī)律,及早進(jìn)行相應(yīng)處理是提高化療效果與患者生命質(zhì)量以及降低醫(yī)療費(fèi)用的關(guān)鍵。但目前針對(duì)Ⅲ度以上的WBC減少與粒細(xì)胞缺乏才可以使用,粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)使用目的在于迅速提升患者外周白細(xì)胞數(shù),預(yù)防或減少感染發(fā)生率,以及創(chuàng)造條件以便患者按時(shí)進(jìn)行化療[12]。對(duì)輕度的WBC減少與粒細(xì)胞缺乏現(xiàn)有西藥治療有限,而且療效差。故探索具有明確療效的中成藥防治方法,將治療時(shí)間點(diǎn)前移,以體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“以防為主,防治結(jié)合”的“治未病”思想[13]。

    芪膠升白膠囊是苗族民間傳統(tǒng)驗(yàn)方,由大棗、血人參、黃芪、阿膠、當(dāng)歸、苦參、淫羊藿七味道地藥材組成。方中血人參微苦、辛、溫,歸肺、脾經(jīng),具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋陰補(bǔ)腎之功;阿膠甘、平,歸肺、肝、腎經(jīng),功效滋陰補(bǔ)血、潤(rùn)燥、止血。血人參、阿膠二藥合用,益氣補(bǔ)血,為方中君藥。黃芪甘,溫,歸肺、脾、肝、腎經(jīng),具有益氣固表、化生血液功效;歸辛、溫,歸肝、心、脾經(jīng),具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)燥滑腸功效;淫羊藿辛、甘、溫,歸肝腎經(jīng),具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨功效。黃芪、當(dāng)歸、淫羊藿三藥合用,協(xié)助君藥健脾益腎,益氣補(bǔ)血,為方中臣藥??鄥⒖?、寒,歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng),功效清熱燥濕,一則利用其寒涼特點(diǎn),以制血人參、黃芪、當(dāng)歸溫?zé)嶂?二則利用其燥濕功效,防治阿膠滋膩藥性,為方中佐藥。大棗甘、溫,歸脾、胃經(jīng),具有健脾和胃、益氣生津、養(yǎng)血安神、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、解毒的功效,為方中使藥。全方諸藥共奏調(diào)理五臟、補(bǔ)益氣血的功效,治療WBC減少與粒細(xì)胞缺乏癥符合方證對(duì)應(yīng)理論[14]。對(duì)照藥安多霖膠囊為保密品種,說明書中明確標(biāo)定有“益氣補(bǔ)血、扶正解毒”,主要用于治療放、化療引起的WBC減少,免疫功能下降見氣血兩虛證者。根據(jù)對(duì)照藥遴選原則,芪膠升白膠囊、安多霖膠囊2種劑型、功效完全一致,目前是中成藥治療WBC減少癥的首選品種?;诖耍覀?cè)谂R床方案中,采用了非劣效(等效)設(shè)計(jì)方法,觀察芪膠升白膠囊治療WBC減少與粒細(xì)胞缺乏癥有效性與安全性。

    在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,采用了中央隨機(jī)入組,安慰劑雙盲對(duì)照,多中心競(jìng)爭(zhēng)入組方法進(jìn)行了規(guī)范的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示:觀察組訪視點(diǎn)5與訪視點(diǎn)1WBC檢測(cè)值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC降低效果,而芪膠升白膠囊提升患者外周血WBC作用明顯。訪視點(diǎn)2患者外周血WBC分級(jí)2組患者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),表明芪膠升白膠囊具有防治化療導(dǎo)致患者外周分級(jí)下降效果。治療后中性粒細(xì)胞各訪視點(diǎn)2組患者組內(nèi)、組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后白細(xì)胞下降效果。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視點(diǎn)5組內(nèi)差值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較,證候總積分(P=0.02)、神疲乏力(P=0.01)、面色萎黃(P=0.00)、心悸失眠(P=0.05)等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在改善中醫(yī)證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項(xiàng)癥狀方面觀察組優(yōu)勢(shì)明顯。在臨床試驗(yàn)過程中,尚未觀察到2組患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件,未觀察到2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE檢測(cè)值異常情況。因此可以認(rèn)為,芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細(xì)胞減少效果,并能夠明顯改善臨床癥狀,其中芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級(jí)下降效果,且無不良反應(yīng),對(duì)外周血及肝腎功能均無明顯不良影響。

    由于課題執(zhí)行時(shí)間較短,尚不能按照化療后WBC減少標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì),也未能按照化療后WBC減少癥療效標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)療效;同時(shí),對(duì)所觀察病例未進(jìn)行隨訪,尚不能判定用藥后WBC計(jì)數(shù)維持時(shí)間。以上問題有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

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    (2020-05-20收稿 責(zé)任編輯:芮莉莉)

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