胡蘆巴丸化裁方治療糖尿病及糖尿病腎臟病的研究進(jìn)展

武文斌 吳凡 鞏靜 董慧 陸付耳 徐麗君

摘要 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，屬于中醫(yī)“消渴”的范疇，糖尿病及其并發(fā)癥——糖尿病腎臟病嚴(yán)重危害人民的健康，制約社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。陸付耳教授將補(bǔ)腎名方胡蘆巴丸和扶陽(yáng)解毒代表方交泰丸合方加減，形成補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒法代表方——胡蘆巴丸化裁方，包含胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥。現(xiàn)將胡蘆巴丸化裁方在臨床中的應(yīng)用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為糖尿病及糖尿病腎臟病的治療提供幫助。

關(guān)鍵詞 糖尿病;糖尿病腎臟病;代謝性疾病;內(nèi)分泌疾病;胡蘆巴丸化裁方;胡蘆巴總皂苷;小檗堿;肉桂醛

Abstract Diabetes is a chronic disease，which belongs to the category of Xiaoke in Traditional Chinese Medicine.Diabetes and its complications，diabetic nephropathy，often threaten public health and create economic burden to the society.Professor Lu Fu′er revised fenugreek pill，a famous prescription for tonifying the kidney，and Jiaotai Pill，a representative prescription for tonifying the kidney and detoxifying the Yang，to form a modified fenugreek pill，including fenugreek，Coptis chinensis，cinnamon and Achyranthes bidentata.This article reviews the clinical application and mechanism of modified fenugreek pill in the treatment of diabetes and diabetic nephropathy.

Keywords Diabetes; Diabetic nephropathy; Metabolic diseases; Endocrine diseases; Salugreek pill prescription;Total saponin; Berberine; Cinnamaldehyde

中圖分類號(hào)：R255.4;R259;R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.006

糖尿病是一組復(fù)雜的異質(zhì)性代謝紊亂疾病，以高血糖為主，并與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝失衡有關(guān)[1]。該病是目前嚴(yán)重威脅人類健康的最常見的慢性疾病之一。世界衛(wèi)生組織將糖尿病定義為：“糖尿病是一種慢性疾病，一般由胰腺產(chǎn)生胰島素的遺傳性或獲得性缺陷引起，或由產(chǎn)生的胰島素?zé)o效引起。可導(dǎo)致血液中葡萄糖濃度增加，進(jìn)而損害身體的許多系統(tǒng)，特別是血管和神經(jīng)系統(tǒng)[2]?！备鶕?jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）的最新數(shù)據(jù)，目前全世界約有4.63億成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)據(jù)將上升到5.78億，2045年將達(dá)到7億[3]。

在我國(guó)糖尿病患者中90%以上為2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM），據(jù)“中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)第十二次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議”披露，中國(guó)已取代印度，成為糖尿病第一大國(guó)[4]。其危害性主要表現(xiàn)在各種慢性并發(fā)癥上，這些慢性并發(fā)癥不僅造成了大量糖尿病患者傷殘甚至死亡，還給患者及所在家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與之相關(guān)的醫(yī)療支出龐大，即使是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的美國(guó)也不堪重負(fù)。目前我國(guó)每年糖尿病醫(yī)療支出達(dá)200億元，占全國(guó)衛(wèi)生資源總消耗的4.38%[5]，給醫(yī)療資源帶來(lái)巨大壓力。

糖尿病腎臟病是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病腎臟病已成為慢性腎病和腎衰竭的主要原因。在過去的20年里，糖尿病腎臟病的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)迅速上升[6]。伴隨著腎損傷，糖尿病患者經(jīng)常遭受多種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和心血管疾病。所有這些因素都增加了患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。除了患者本人，糖尿病腎臟病也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。

糖尿病腎臟病的機(jī)制涉及代謝和血流動(dòng)力學(xué)多因素的相互作用，如高血糖、晚期糖基化終產(chǎn)物和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。其中，長(zhǎng)期高血糖被認(rèn)為是糖尿病腎臟病的始動(dòng)因素和根本原因。近年多項(xiàng)大規(guī)模研究，如糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和強(qiáng)化血糖控制與T2DM患者血管轉(zhuǎn)歸研究（ADVANCE）均表明，強(qiáng)化降糖治療有益于改善微血管的預(yù)后。它們還與蛋白激酶C（PKC）誘導(dǎo)的活性氧生成的激活有關(guān)[7]，活性氧生成進(jìn)一步介導(dǎo)活化B細(xì)胞核因子κB（NF-κB）下游轉(zhuǎn)錄因子激活。因此，糖尿病腎臟病的主要治療方法是通過胰島素和RAS抑制劑調(diào)節(jié)血糖和血壓。然而，它們只能延緩糖尿病腎臟病的進(jìn)展，而不能預(yù)防或治療糖尿病腎臟病[8]。中醫(yī)藥在治療糖尿病和糖尿病腎臟病方面顯示出良好的效果，本課題組臨床應(yīng)用胡蘆巴丸化裁方治療糖尿病有效，現(xiàn)將本方治療糖尿病和糖尿病腎臟病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 胡蘆巴丸化裁方概述

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”的范疇，是由于先天稟賦不足，復(fù)因情志失調(diào)、飲食不節(jié)等原因所導(dǎo)致，其以陰虛燥熱為基本病機(jī)，以多尿、多飲、多食、乏力、消瘦，或尿有甜味為典型臨床表現(xiàn)的一種疾病。糖尿病腎病的發(fā)病，腎氣虧虛、陽(yáng)氣不足是內(nèi)在基礎(chǔ)，“毒”邪內(nèi)伏是關(guān)鍵因素。中醫(yī)藥在改善癥狀、防治并發(fā)癥等方面均有較好的療效。針對(duì)糖尿病及糖尿病腎臟病的治療，陸付耳教授在對(duì)糖尿病的病機(jī)證候進(jìn)行仔細(xì)斟酌的基礎(chǔ)上，認(rèn)為在糖尿病病機(jī)中既有氣陰兩虛，亦兼有陽(yáng)虛，尚有糖毒內(nèi)虐，創(chuàng)新性地提出“糖尿病從毒論治”的假說[9]，并強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒治法的關(guān)鍵作用。陸教授將補(bǔ)腎名方胡蘆巴丸和扶陽(yáng)解毒代表方交泰丸合方加減，形成補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒法代表方——胡蘆巴丸化裁方，該方包含胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥。補(bǔ)腎名方胡蘆巴丸由胡蘆巴、補(bǔ)骨脂配伍而成，胡蘆巴溫腎助陽(yáng)、散寒止痛，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽(yáng)、固精縮尿，二者配伍具有補(bǔ)腎壯腰、溫固下元的功效。而有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂有一定的肝毒性，故本方中以補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨、解毒除濕、活血祛瘀的懷牛膝進(jìn)行替代。交泰丸包含黃連、肉桂2味藥，黃連苦寒，清降心火以交腎水，肉桂辛熱，溫升腎水以濟(jì)心火，二者一寒一熱，一陰一陽(yáng)，水火既濟(jì)，交通心腎[10]，是治療心腎不交、夜寐不寧的經(jīng)典方劑。胡蘆巴丸化裁方中胡蘆巴、肉桂溫腎扶陽(yáng)，黃連解毒，懷牛膝補(bǔ)腎活血，全方寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)腎溫陽(yáng)扶正不助邪，清熱解毒祛邪不傷陽(yáng)，共奏補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒之效[11]。

2 胡蘆巴、胡蘆巴丸及化裁方治療糖尿病和糖尿病腎臟病的臨床研究

胡蘆巴丸在糖尿病和糖尿病腎臟病方面的治療效果在臨床上已被廣泛證實(shí)。多項(xiàng)研究顯示胡蘆巴具有明確的降血糖、改善葡萄糖耐量的功效，但這些研究大多是在T2DM患者中進(jìn)行的，臨床上應(yīng)用于1型糖尿?。═1DM）患者效果并沒有T2DM患者顯著。一項(xiàng)評(píng)估了20例T1DM患者的試驗(yàn)顯示：胡蘆巴組的患者在服用胡蘆巴10 d后平均尿糖和空腹血糖并未得到明顯降低;然而，葡萄糖耐量有所改善[12]。最近一項(xiàng)研究顯示，胡蘆巴中生物堿能起到促胰島素作用，進(jìn)而提高糖尿病患者胰島素水平，預(yù)防糖尿病前期進(jìn)展至T2DM[13]。

通過觀察60例服用磺胺類藥物繼發(fā)性失效的T2DM患者發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用胡蘆巴丸治療后臨床癥狀、體征明顯改善，空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常范圍，或空腹血糖及餐后2 h血糖下降超過治療前的40%，糖化血紅蛋白值下降至6.2%以下，或下降超過治療前的30%[14]。通過檢索PubMed、EMBASE、科學(xué)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Cochrane圖書館、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CDFD）、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CPCD）和中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CMFD）查找可用文獻(xiàn)，提取空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明胡蘆巴可以降低糖尿病前期或T2DM患者的FBG、2 h PBG、HbA1c和TC水平，但是對(duì)TG、LDL-C和HDL-C的影響需要更多的支持?jǐn)?shù)據(jù)[15]。在糖尿病腎臟病的治療中，胡蘆巴丸也有著顯著的療效。通過對(duì)62例糖尿病腎病患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)用胡蘆巴等中藥進(jìn)行治療后，患者FBG、HbA1c明顯下降，腎功能有所改善，尿素、尿酸水平明顯下降，血肌酐水平略有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同時(shí)患者的脂代謝情況也有所改善，TG水平及TC水平均有所下降[16-17]。

陸付耳教授臨證中創(chuàng)新性地提出“糖尿病從毒論治”的假說及補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒理論，首次將補(bǔ)腎名方《楊氏家藏方》胡蘆巴丸與扶陽(yáng)解毒代表方《韓氏醫(yī)通》交泰丸合方加減，形成補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒法代表方-胡蘆巴丸化裁方[18]。在臨床上，陸付耳教授運(yùn)用胡蘆巴丸化裁方在糖尿病及糖尿病腎臟病上取得顯著的療效，形成了獨(dú)特的診治思路和用藥特點(diǎn)，通過查看陸教授整理的病案，患者糖尿病日久，腎氣虧虛、腎陽(yáng)不足，倦怠無(wú)力、面色少華、腰膝酸軟，為糖尿病腎病腎陽(yáng)虛衰的典型病例。運(yùn)用胡蘆巴丸化裁方進(jìn)行治療，方中胡蘆巴、肉桂溫腎扶陽(yáng)祛濕濁，懷牛膝補(bǔ)益肝腎強(qiáng)腰膝，兼活血化瘀，黃連解毒，全方既補(bǔ)腎扶陽(yáng)，又祛濕濁毒邪，標(biāo)本兼顧，共奏補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒之效，服藥1個(gè)月即癥狀緩解，尿蛋白明顯降低[11]。

3 胡蘆巴丸化裁方及其組分治療糖尿病和糖尿病腎臟病的實(shí)驗(yàn)研究

胡蘆巴丸化裁方在糖尿病及糖尿病腎臟病的治療上取得了顯著的療效。胡蘆巴丸化裁方由4味中藥組成，這4味中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，其治療糖尿病及糖尿病腎臟病的作用靶點(diǎn)及機(jī)制尚未明確。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”的交互網(wǎng)絡(luò)，分析發(fā)現(xiàn)胡蘆巴丸化裁方—糖尿病腎臟病的共同靶點(diǎn)主要富集在腫瘤信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路、胰島素抵抗、鈣離子信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等。胡蘆巴丸化裁方可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體多種生物學(xué)過程來(lái)達(dá)到治療糖尿病及糖尿病腎臟病的目的，其中關(guān)聯(lián)最緊密的生物學(xué)過程包括對(duì)藥物的反應(yīng)、對(duì)缺氧的反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、基因表達(dá)正調(diào)控、衰老、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子對(duì)轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖的正調(diào)控、凋亡過程的負(fù)調(diào)控等[19]。

盡管胡蘆巴丸化裁方成分復(fù)雜，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其多種有效成分具有治療糖尿病及糖尿病腎臟病的作用。

3.1 胡蘆巴總皂苷 已有實(shí)踐證實(shí)，食用胡蘆巴對(duì)糖尿病有著改善作用[20]。胡蘆巴總皂苷是胡蘆巴種子的提取物，國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來(lái)對(duì)其進(jìn)行廣泛研究表明，胡蘆巴總皂苷的藥理作用十分廣泛，具有降血糖、降血脂、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等功效[21]。通過觀察胡蘆巴總皂苷對(duì)正常小鼠、腎上腺素誘發(fā)的高血糖小鼠、鏈脲佐菌素加高脂飲食誘發(fā)的T2DM大鼠以及鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病大鼠的空腹血糖的影響，發(fā)現(xiàn)胡蘆巴總皂苷干預(yù)后這4種模型鼠的空腹血糖均有著不同程度的下降，研究還發(fā)現(xiàn)胡蘆巴總皂苷通過促進(jìn)胰島素分泌的方式來(lái)改善糖尿病[22]。除了降糖作用外，胡蘆巴總皂苷還有著調(diào)節(jié)血脂的作用。通過研究胡蘆巴總皂苷對(duì)高糖高脂飲食誘導(dǎo)的血脂紊亂模型大鼠的血清TG、TC、LDL和HDL的影響，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)胡蘆巴總皂苷干預(yù)后，TG、TC、LDL水平均明顯降低，而HDL的水平也有所升高，大鼠模型的血脂紊亂改善[23]。除此之外，胡蘆巴總皂苷可以改善糖尿病胰島素抵抗的癥狀，研究認(rèn)為癥狀的改善可能與胡蘆巴總皂苷改善氧化應(yīng)激的作用有關(guān)。在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中，自由基的過度產(chǎn)生和機(jī)體抗氧化能力下降導(dǎo)致的氧化應(yīng)激起著十分重要的作用[24]。糖尿病大鼠常表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，同時(shí)伴有肝臟、腎臟和胰腺的氧化應(yīng)激易感性增強(qiáng)，而在對(duì)正常大鼠喂養(yǎng)胡蘆巴種子粉后，大鼠體內(nèi)抗氧化劑水平增加，過氧化水平明顯減少[25]。同時(shí)，應(yīng)用了胡蘆巴總皂苷的大鼠炎癥標(biāo)志物明顯下降，提示胡蘆巴總皂苷降糖降脂作用可能與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用相關(guān)[26]。

3.2 薯蕷皂苷元 薯蕷皂苷元是胡蘆巴丸化裁方中一個(gè)重要的單體成分，已有研究報(bào)道糖尿病鼠經(jīng)薯蕷皂苷元干預(yù)后可見空腹血糖及胰島素抵抗癥狀的改善[27-28]。進(jìn)一步探討薯蕷皂苷元改善糖尿病及糖尿病腎臟病的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)：薯蕷皂苷元改善胰島素抵抗的作用可能與PI3K/AKT信號(hào)通路激活有關(guān)。與對(duì)照組比較，胰島素抵抗細(xì)胞模型組的細(xì)胞內(nèi)p-ERα/ER、p-src/src、PI3Kp85/β-actin、p-AKT/AKT、p-GSK-3β/GSK-3等PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)顯著降低，而用薯蕷皂苷元處理改善了這一現(xiàn)象，提示薯蕷皂苷元可能通過ERα介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路激活而改善胰島素抵抗[15，29]。除了PI3K/AKT信號(hào)通路以外，也有研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元有著激活A(yù)MPK/ACC/CPT-1A信號(hào)通路的作用。與對(duì)照組比較，非酒精性脂肪肝細(xì)胞模型組細(xì)胞內(nèi)p-AMPK/AMPK、p-ACC/ACC、CPT-1A/β-actin等AMPK/ACC/CPT-1A信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)量顯著降低，經(jīng)薯蕷皂苷元處理后這些蛋白的表達(dá)有所上升[30-32]。薯蕷皂苷元發(fā)揮降糖、降脂的作用是一個(gè)復(fù)雜的，多信號(hào)通路的過程，目前研究與PI3K/AKT信號(hào)通路和AMPK/ACC/CPT-1A信號(hào)通路的激活有關(guān)，同時(shí)薯蕷皂苷元激活ER-α信號(hào)通路和改善氧化應(yīng)激狀態(tài)等作用還需要進(jìn)一步的研究[33-34]。

3.3 4-羥基異亮氨酸 4-羥基異亮氨酸是一種新型支鏈氨基酸衍生物，已被證明存在于胡蘆巴種子中，并被證明了其有抗糖尿病的作用。4-羥基異亮氨酸只存在于植物中，在胡蘆巴種子中含量特別豐富，它約占游離氨基酸總含量的80%[35-36]。4-羥基異亮氨酸有刺激胰島素分泌的作用，這種促胰島素作用最初在分離的大鼠和人胰島細(xì)胞以及分離的灌注大鼠胰腺中得到證實(shí)[37-38]。同時(shí)有其他的體內(nèi)研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，并將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到動(dòng)物模型，研究中觀察到在糖尿病大鼠和狗中給予4-羥基異亮氨酸，可以改善糖尿病動(dòng)物的葡萄糖和胰島素耐受性、胰島素分泌和高血糖癥[39-40]。但是4-羥基異亮氨酸僅在中度及高度的血糖濃度升高時(shí)才有著促進(jìn)胰島素分泌的作用[41]。同時(shí)，4-羥基異亮氨酸還有著提高胰島素敏感性的作用，通過使用高胰島素鉗夾法，在蔗糖-脂質(zhì)喂養(yǎng)的大鼠模型中（其外周葡萄糖攝取增加）檢測(cè)到4-羥基異亮氨酸改善胰島素敏感性，體內(nèi)急性注射4-羥基異亮氨酸還可誘導(dǎo)胰島素敏感組織中胰島素受體底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的相關(guān)激活[42-45]。研究表明，4-羥基異亮氨酸以劑量依賴的方式增加胰島素抵抗的3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取。4-羥基異亮氨酸還通過減少腫瘤壞死因子-α基因的表達(dá)和分泌，顯示出作為抗炎劑的潛力[37，46]。

3.4 小檗堿 小檗堿是一種從黃連中提取的生物堿，有著強(qiáng)大的抗炎、抗氧化、抗凋亡活性，具有調(diào)血脂、降血糖、抗腫瘤、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、骨關(guān)節(jié)保護(hù)等多種治療作用，在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥中的治療作用被廣泛證實(shí)[47-48]。小檗堿治療糖尿病的作用與AMPK通路的激活有關(guān)，在3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6肌管中的實(shí)驗(yàn)顯示：小檗堿可以刺激AMPK的活性，進(jìn)而在糖尿病治療中起到有益作用，其作用機(jī)制可能與小檗堿對(duì)呼吸鏈的抑制和AMP/ATP比值的增加有關(guān)[49-51]。小檗堿通過刺激AMPK的活性來(lái)促進(jìn)胰島素的分泌，同時(shí)改善胰島素抵抗的狀態(tài)[52]。同時(shí)，小檗堿有著顯著的抑制氧化應(yīng)激的作用，一項(xiàng)研究顯示小檗堿對(duì)DPPH（2，2-二苯1-苦基肼）、ABTS[2，2′-聯(lián)氮雙（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二銨鹽]、一氧化氮、超氧化物等自由基有著清除的能力，并具有濃度依賴性，顯著減弱氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病并發(fā)癥的促進(jìn)作用[53-55]。除此之外，小檗堿還可以減弱炎癥刺激時(shí)促炎基因的表達(dá)，在炎癥細(xì)胞中，小檗堿減輕了由各種促炎信號(hào)誘導(dǎo)的MAPK活化和活性氧（ROS）生成，這些結(jié)果表明小檗堿通過減弱炎癥的刺激從而對(duì)糖尿病相關(guān)的代謝紊亂表現(xiàn)出有利的作用[56-57]。

3.5 肉桂醛 肉桂醛是一種從肉桂樹和肉桂屬的其他物種中提取的單體成分，因其能夠預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展而受到越來(lái)越多的關(guān)注[58-61]。肉桂醛為黃色黏稠液體，占肉桂皮精油的98%，2007年，Subash等[62]首次報(bào)道了肉桂醛對(duì)鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的雄性糖尿病Wistar大鼠的降血糖和降血脂作用。此后，肉桂醛在糖尿病和肥胖癥的動(dòng)物模型中得到了廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn)，在STZ和（或）HFD損傷的雄性Wistar大鼠中，肉桂醛治療4周可增加血漿胰島素水平和肝糖原含量，并降低三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平[63]。并有研究指出，肉桂醛的給藥降低血漿C肽，改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性[59]。肉桂醛的治療效果與其應(yīng)用劑量有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)3個(gè)月大的糖尿病大鼠單次給予肉桂醛（10 mg/kg）后對(duì)血糖降低和糖耐量并沒有影響，這種差異的原因可能歸因于肉桂醛的給藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間和不同的培養(yǎng)條件，一劑肉桂醛不足以對(duì)糖尿病大鼠產(chǎn)生降血糖作用[64]。研究表明，劑量調(diào)節(jié)至每日口服肉桂醛20～40 mg/kg體質(zhì)量，持續(xù)21～60 d，可顯著改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖和糖化血紅蛋白水平以及胰島素敏感性[65]。此外，肉桂醛還改善不同器官和組織中的糖脂代謝，包括胃腸道、肝臟、腎臟、胰腺、骨骼肌組織、脂肪組織和下丘腦[66-69]。同時(shí)，肉桂醛在改善糖尿病認(rèn)知功能障礙方面表現(xiàn)出有益效果，肉桂醛通過調(diào)節(jié)淀粉酶和PTP1B活性來(lái)改善糖尿病認(rèn)知功能障礙[70-71]。

胡蘆巴丸化裁方成分復(fù)雜，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其多種有效成分在糖尿病及糖尿病腎臟病的治療過程中發(fā)揮著重要作用。其中胡蘆巴總皂苷、薯蕷皂苷元、4-羥基異亮氨酸、小檗堿和肉桂醛等的研究較多，他們具有改善空腹血糖、葡萄糖耐受性、胰島素耐受性的功效，同時(shí)，還可以刺激胰島素的分泌并提高機(jī)體對(duì)于胰島素的敏感性，改善糖尿病及糖尿病腎臟病的癥狀。這些有效成分多通過抑制氧化應(yīng)激、抑制炎癥及改變相關(guān)基因表達(dá)的方式來(lái)發(fā)揮治療作用，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)：PI3K/AKT、ACC/CPT-1A及AMPK等信號(hào)通路在這些過程中發(fā)揮著重要作用。

4 總結(jié)

陸付耳教授將補(bǔ)腎名方胡蘆巴丸和扶陽(yáng)解毒代表方交泰丸合方加減，形成補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒法代表方——胡蘆巴丸化裁方，包含胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥。盡管胡蘆巴丸化裁方在臨床上應(yīng)用于糖尿病及糖尿病腎病已經(jīng)積累了多年的經(jīng)驗(yàn)，但其發(fā)揮的作用機(jī)制仍未能完全闡明，且胡蘆巴丸化裁方對(duì)糖尿病的靶器官產(chǎn)生保護(hù)作用的機(jī)制更是知之甚少，本綜述通過對(duì)胡蘆巴丸化裁方及其主要成分對(duì)于糖尿病及糖尿病腎臟病的治療作用及其機(jī)制總結(jié)和闡述，為其在臨床中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。同時(shí)，胡蘆巴丸化裁方的現(xiàn)代藥理作用逐步得到揭曉，呈現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多途徑的作用方式，胡蘆巴丸化裁方作為溫補(bǔ)腎陽(yáng)的代表方劑，其關(guān)于保護(hù)腎臟的現(xiàn)代藥理學(xué)研究也是對(duì)我們中醫(yī)體系的驗(yàn)證和完善。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療糖尿病及糖尿病腎臟病療效欠佳的背景下，尋求中藥有效治療糖尿病及糖尿病腎臟病已成為研究熱點(diǎn)。胡蘆巴丸化裁方作為陸付耳教授根據(jù)補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒理論，將補(bǔ)腎名方《楊氏家藏方》胡蘆巴丸與扶陽(yáng)解毒代表方《韓氏醫(yī)通》交泰丸合方加減，形成的補(bǔ)腎扶陽(yáng)解毒法代表方，為糖尿病及糖尿病腎臟病的治療提供了新的思路和方法。

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（2021-08-10收稿 責(zé)任編輯：王明）