交泰丸治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

王志 蘇浩 唐悅恒 聶可馨 王宏展 高洋 董慧 陸付耳 黃文雅

摘要 糖尿病的患病人數(shù)逐年增加，不僅嚴(yán)重威脅人類健康，也給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。口服降糖藥和胰島素等治療糖尿病的藥物，能部分緩解胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗等問題，但不良反應(yīng)明顯。中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥歷史悠久，應(yīng)用前景廣闊。其中，交泰丸治療2型糖尿?。═2DM）受到越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)對交泰丸治療T2DM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;交泰丸;小檗堿;胰島素抵抗;抗炎;B細(xì)胞;脂質(zhì)代謝

Abstract The prevalence of diabetes is increasing year by year，which is not only a threat to human health，but also brings heavy financial burden to society and families.Oral antidiabetic drugs，insulin and other anti-diabetic drugs partly alleviate the problems of insulin secretion defects and insulin resistance，but side effects arepointed.Chinese medicine has a long history of treating diabetes and its complications，with great application prospects.The treatment of type 2 diabetes mellitus（T2DM） by Jiaotai pill has attracted more and more attention.This article will review the research progress of the treatment of T2DM with Jiaotai pill.

Keywords Type 2 diabetes mellitus; Jiaotai pill; Berberine; Insulin resistance; Anti-inflammatory; B cells; Lipid metabolism

中圖分類號：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.001

國際糖尿病聯(lián)盟（The International Diabetes Federation，IDF）的報告指出全球2017年約有4.25億成年人糖尿病患者。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]內(nèi)容，我國的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患病人數(shù)逐年增加，患病率在2015—2017年已升至11.2%。T2DM及其并發(fā)癥嚴(yán)重危害了人類的健康和生命質(zhì)量。目前T2DM的治療藥物主要以胰島素和口服降糖藥為主，但是胰島素導(dǎo)致的低血糖、體質(zhì)量增加和口服降糖藥導(dǎo)致的胃腸功能障礙等不良反應(yīng)不斷出現(xiàn)。而中醫(yī)藥治療糖尿病具有較少不良反應(yīng)的優(yōu)勢，因此有了更廣闊的應(yīng)用前景。

交泰丸首見于明代韓懋《韓氏醫(yī)通》一書，由黃連和肉桂2味藥組成，組成比例為10∶1。交泰丸交通心腎，清心溫腎，主治心腎不交所致的不寐癥，但目前多項研究發(fā)現(xiàn)交泰丸對T2DM有治療作用?，F(xiàn)就交泰丸對T2DM治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 交泰丸治療T2DM的配伍比例

汪健紅等[2]通過尾靜脈注射小劑量鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立Wistar大鼠T2DM，分組包括正常組、模型組、交泰丸1組（黃連∶肉桂為2∶1）、交泰丸2組（黃連∶肉桂為4∶1）、交泰丸3組（黃連∶肉桂為10∶1）和二甲雙胍組;每組大鼠給予灌藥劑量相同，治療8周后，經(jīng)檢測口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、三酰甘油（TC）、總膽固醇（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清脂聯(lián)素、游離脂肪酸（FFA）和肝組織病理學(xué)的結(jié)果后，發(fā)現(xiàn)所有交泰丸組對大鼠T2DM都有一定治療作用，包括降糖和調(diào)脂，其中交泰丸1組療效較好。

另外，袁琳等[3]采用db/db糖尿病小鼠模型，探討交泰丸中黃連、肉桂不同配伍比例（包括10∶1，10∶3，10∶6）對db/db小鼠的降糖作用。發(fā)現(xiàn)黃連-肉桂10∶1，10∶3，10∶6不同配比的交泰丸對db/db小鼠均具有一定降血糖作用，但以10∶1比例效果最好。綜合來看，Wistar大鼠T2DM模型和db/db小鼠T2DM模型經(jīng)交泰丸不同配伍比例治療后，均有良好的降糖和調(diào)脂效果。然而最佳的配伍比例由于模型大鼠和小鼠的差異性而結(jié)果不同，確定交泰丸治療T2DM的最佳配伍比例需要更多的實驗研究進(jìn)行評估。

2 交泰丸治療T2DM的劑量

陸雄等[4]以高糖高脂飼料喂養(yǎng)大鼠5周，腹腔注射低劑量的STZ（40 mg/kg）建立大鼠T2DM模型，給予交泰丸（給藥量3 g/kg）灌胃治療3周，發(fā)現(xiàn)該劑量交泰丸治療糖尿病有效。胡娜等[5]采用db/db小鼠作為研究對象，分組包括模型組、交泰丸高劑量組（8.4 g/kg，人等效劑量的3倍）、交泰丸低劑量組（2.1 g/kg，人等效劑量）、羅格列酮組和db/m正常對照組;檢測并比較空腹血糖、腹腔注射葡萄糖耐量的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高劑量交泰丸有明顯的降糖作用，低劑量交泰丸降糖作用不明顯;通過觀察胰島的形態(tài)發(fā)現(xiàn)交泰丸高劑量組胰島形狀較規(guī)則，外分泌腺浸潤現(xiàn)象減少，胰島內(nèi)細(xì)胞數(shù)目較多，偶見空泡變性。另外，李慧姣等[6]采用腹腔注射STZ（60 mg/kg）建立SD雄性大鼠T2DM模型，實驗分組包括正常組、交泰丸低劑量組（2 g/kg）、交泰丸高劑量組（4 g/kg）、模型組和羅格列酮組，經(jīng)治療后檢測空腹血糖，結(jié)果表明交泰丸高劑量組空腹血糖降低，交泰丸低劑量組空腹血糖無明顯改變，且高劑量交泰丸組胰島形狀較為規(guī)則，胰島細(xì)胞數(shù)目較多，說明高劑量交泰丸組降糖效果明顯。綜上所述，交泰丸降糖的療效與劑量正相關(guān)，高劑量交泰丸（大鼠4 g/kg，小鼠8.4 g/kg）降糖效果明顯。另外由于交泰丸劑量梯度較少，只有納入更多交泰丸劑量梯度進(jìn)行研究，才能更加全面地剖析交泰丸劑量與降糖效果的關(guān)系。

3 交泰丸治療T2DM的有效成分及組織分布

交泰丸由黃連與肉桂組成，近來多項研究發(fā)現(xiàn)黃連與肉桂的單體成分有降糖的效果。交泰丸中黃連單體成分小檗堿降糖相關(guān)研究最多，且備受關(guān)注。陳其明和謝明智[7]采用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠，經(jīng)不同劑量鹽酸小檗堿（包括10、40、80、120 mg/kg）灌胃后，發(fā)現(xiàn)40 mg/kg劑量鹽酸小檗堿可顯著降低血糖，50 mg/kg小檗堿可在第1、4、10天降低血糖。李應(yīng)霞等[8]將雄性Wistar大鼠隨機(jī)分成正常組、造模組（四氧嘧啶誘導(dǎo)）、陽性對照組和高劑量60 mg/（kg·d）、中劑量40 mg/（kg·d）、低劑量30 mg/（kg·d）黃連小檗堿處理組，發(fā)現(xiàn)高劑量小檗堿降低糖尿病大鼠血糖的效果最明顯，但對正常大鼠的血糖沒有影響。

汪群紅等[9]采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)正常大鼠1周后，尾靜脈注射STZ（60 mg/kg）進(jìn)行T2DM造模，比較不同劑量小檗堿（包括30、60、120 mg/kg）對大鼠空腹血糖和葡萄糖耐量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿可有效改善大鼠空腹血糖和葡萄糖耐量，以120 mg/kg效果最佳。王結(jié)勝等[10]選用一次性腹腔注射STZ（70 mg/kg）的方法建立糖尿病大鼠模型，并比較不同劑量小檗堿（包括30、60、120 mg/kg）的降糖效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)120、60 mg/kg下均具良好降低餐后血糖作用，并呈一定量效關(guān)系。同樣，陳遠(yuǎn)航等[11]發(fā)現(xiàn)小檗堿治療糖尿病43例，臨床有效率為81.39%，小檗堿對糖尿病患者有降血糖作用。

另外馬航等[12]通過比較考察黃連生物堿（包括小檗堿、黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿）對自發(fā)性糖尿病KK-Ay小鼠的降糖活性，發(fā)現(xiàn)黃連生物堿中起降糖作用的主要是小檗堿和黃連堿，巴馬汀、表小檗堿和藥根堿這些成分在治療糖尿病方面發(fā)揮不同的協(xié)同作用。交泰丸單體成分之一肉桂醛[13]和肉桂酸[14]在治療T2DM中也具有降糖的作用。

高興等[15]采用超高效液相色譜（UPLC-QQQ-MS/MS）定量測定交泰丸在糖尿病病理狀態(tài)下的分布特征，主要包括7種黃連生物堿類成分（包括小檗堿、小檗紅堿、木蘭花堿、藥根堿、黃連堿、表小檗堿、巴馬?。?，發(fā)現(xiàn)各成分主要分布于心、肝、腎臟，在脾臟和腦中分布較少;糖尿病模型下各成分在腎臟中的藥物濃度較正常組明顯增加，而肺臟中藥物濃度明顯減少;糖尿病模型下，小檗堿、小檗紅堿、木蘭花堿和藥根堿在心臟中的分布較正常組顯著降低。

綜上所述，目前發(fā)現(xiàn)交泰丸中降糖的成分主要是小檗堿、黃連堿、肉桂酸、肉桂醛，其中小檗堿的降糖與劑量正相關(guān)且研究最多。

4 交泰丸治療T2DM的機(jī)制

4.1 交泰丸保護(hù)B細(xì)胞功能及促進(jìn)胰島素分泌

胡娜等[16]選用高糖高脂飲食聯(lián)合腹腔注射STZ（37 mg/kg）的方法建立大鼠T2DM模型，經(jīng)交泰丸水煎劑灌胃治療5周后，通過胰島組織形態(tài)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)交泰丸組胰島結(jié)構(gòu)較完整，細(xì)胞數(shù)量相對增多，細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒較豐富，胰島周邊部導(dǎo)管上皮細(xì)胞樣細(xì)胞增多，并向胰島中央移行;并且通過免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果顯示，交泰丸組胰島內(nèi)胰島素陽性細(xì)胞較多。鄒欣等[17]采用STZ尾靜脈注射聯(lián)合高脂飲食建立大鼠T2DM模型，通過胰島組織形態(tài)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)模型組胰腺組織見明顯脂肪沉積，經(jīng)檢測胰腺TG含量后發(fā)現(xiàn)胰腺組織TG含量明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞凋亡增加;同時觀察交泰丸組的胰島形態(tài)學(xué)，發(fā)現(xiàn)交泰丸組胰腺組織脂肪沉積減少，胰腺組織TG含量明顯下降，并且胰島細(xì)胞凋亡減少。以上研究均表明交泰丸能改善T2DM胰島形態(tài)及保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，可能與抑制脂質(zhì)沉積有關(guān)。另外，Chen等[18]研究加味交泰丸（包括黃連、肉桂、黃芪、絞股藍(lán)、葛根、桑葉、三棱）治療T2DM大鼠，發(fā)現(xiàn)加味交泰丸可以改善胰島素抵抗和保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，改善B細(xì)胞功能可能與增加胰十二指腸同源框因子-1（PDX-1）和胰島素的表達(dá)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸中主要有效單體成分之一小檗堿對胰島B細(xì)胞有保護(hù)作用且能促進(jìn)胰島素分泌。呂秋菊[19]發(fā)現(xiàn)在高糖狀態(tài)下，60、120 mg/L的黃連素能明顯促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素。劉紅櫻和胡齊鳴[20]探討小檗堿對T2DM（濕熱內(nèi)蘊型）患者胰島B細(xì)胞功能的影響，實驗方案中將二甲雙胍作為基礎(chǔ)治療，并在2周后觀察組加用小檗堿，對照組和觀察組的總療程均為8周，通過檢測胰島素敏感性指數(shù)（IAI）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、B細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）等結(jié)果評價胰島B細(xì)胞功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿具有明顯的改善胰島B細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素的分泌的作用。張娟等[21]發(fā)現(xiàn)小檗堿對脂毒性損傷的胰島βTC3細(xì)胞具有保護(hù)作用，且脂毒性作用時間越短，小檗堿的保護(hù)作用越好，隨著脂毒性作用時間的延長，小檗堿的保護(hù)作用明顯減弱。吳惠玲[22]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對四氧嘧啶損傷的胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為小檗堿對B細(xì)胞其凋亡的抑制與胰島素分泌功能的恢復(fù)，可能與調(diào)節(jié)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）/磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）及肝細(xì)胞核因子-1α（HNF-1α）/PDX-1信號通路有關(guān)。張娟等[23]探討研究小檗堿保護(hù)棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島βTC3細(xì)胞的可能機(jī)制，用1.0 mmol/L棕櫚酸干預(yù)建立胰島βTC3細(xì)胞脂毒性損傷模型，然后給予小檗堿干預(yù);通過放射免疫法檢測胰島素水平，通過Western Blotting法進(jìn)行PTEN、p-AKT、AKT、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、BCL2-相關(guān)X（Bax）、活性半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase3）蛋白水平的檢測，發(fā)現(xiàn)小檗堿可改善棕櫚酸導(dǎo)致的胰島素分泌減少，抑制脂毒性導(dǎo)致的PTEN表達(dá)增加，下調(diào)促凋亡基因Bax、Active-Caspase3的表達(dá)，并上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2基因表達(dá)及AKT的活化，從而拮抗棕櫚酸誘導(dǎo)的B細(xì)胞凋亡，保護(hù)B細(xì)胞功能。另有研究發(fā)現(xiàn)小檗堿和黃連提取物對Rin-5F細(xì)胞具有保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)小檗堿和黃連提取物能改善Rin-5F細(xì)胞葡萄糖刺激胰島素分泌、細(xì)胞周期、脂毒性胰島細(xì)胞增殖和多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP-1）的蛋白表達(dá)，說明其機(jī)制可能與改善胰島B細(xì)胞增殖和PARP-1的蛋白表達(dá)有關(guān)[24]。有研究者認(rèn)為小檗堿保護(hù)胰島B細(xì)胞可能與AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）激活有關(guān)[25]。對于另一個單體成分黃連堿的研究，黃運芳等[26]認(rèn)為黃連堿可調(diào)節(jié)色氨酸羥化酶1（TPH1）的活性，這可能是黃連堿和小檗堿發(fā)揮降糖作用的機(jī)制。以上關(guān)于小檗堿的動物實驗還有細(xì)胞實驗均表明小檗堿對胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用，且小檗堿保護(hù)胰島B細(xì)胞的機(jī)制呈現(xiàn)多靶點多通路。

綜上所述，交泰丸及其有效的降糖單體成分（主要是小檗堿）對胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用及促進(jìn)胰島素分泌的作用，而黃連堿研究較少。

4.2 交泰丸改善胰島素抵抗

交泰丸經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可以改善胰島素抵抗。許嘯虎等[27]探討研究交泰丸對于胰島βTC3細(xì)胞大鼠糖脂代謝的作用，采用尾靜脈注射小劑量STZ并同時聯(lián)合喂養(yǎng)高脂飲食的方法建立大鼠T2DM模型，將大鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型組、交泰丸組和二甲雙胍組，每組大鼠均給予相應(yīng)干預(yù)8周，通過檢測FBG、空腹胰島素（FINS），然后計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）發(fā)現(xiàn)交泰丸能夠有效改善胰島素抵抗。全世建等[28]采用高脂高糖飼料誘導(dǎo)加相對小劑量注射STZ的方法建立T2DM大鼠模型，檢測血糖、血清胰島素、胰島素敏感指數(shù)，發(fā)現(xiàn)加味交泰丸能改善大鼠胰島素抵抗。以上研究明確了交泰丸可以改善T2DM的胰島素抵抗，但是交泰丸改善胰島素水平的機(jī)制尚不明確，缺乏相應(yīng)研究。另外Huang等[29]研究交泰丸治療睡眠剝奪大鼠的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)交泰丸可以改善睡眠剝奪大鼠的胰島素抵抗，該機(jī)制可能與調(diào)節(jié)生物鐘蛋白有關(guān)。

交泰丸起降糖作用的主要活性成分之一的小檗堿也能改善胰島素抵抗。黃娟等[30]探討并分析了小檗堿對T2DM患者胰島素抵抗的影響，觀察組給予胰島素治療加小檗堿干預(yù)，對照組只給予胰島素干預(yù);最后治療1個月后，觀察組空腹血糖、空腹胰島素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、FFA顯著低于對照組，說明小檗堿能夠通過抑制TNF-α及FFA的表達(dá)，起到抗胰島素抵抗的作用。林峰等[31]研究探討小檗堿對妊娠糖尿?。℅DM）大鼠的作用及其可能機(jī)制，采用高脂飼料喂養(yǎng)雌性SD大鼠5周，交配受孕后第1天腹腔注射STZ（25 mg/kg）建立GDM大鼠模型，妊娠第1～19天給予200 mg/（kg·d）小檗堿溶液灌胃干預(yù)，監(jiān)測各組大鼠孕期空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)的變化;發(fā)現(xiàn)與正常妊娠組比較，模型組孕鼠空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)明顯升高，經(jīng)小檗堿干預(yù)后GDM孕鼠胰島素抵抗指數(shù)和空腹血糖降低，同時發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞質(zhì)IκB激酶β（IKKβ）蛋白和核因子κB（NF-κB）蛋白表達(dá)減少，C反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α基因和蛋白表達(dá)減少;此研究指出黃連素可以通過IκB激酶（IKK）/NF-κB信號通路，抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，降低GDM模型大鼠肝臟組織中的炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素抵抗，降低血糖水平。以上研究均顯示小檗堿可以通過抗炎去改善胰島素抵抗。另外，肝胰島素抵抗與線粒體動力學(xué)失衡密切相關(guān)，徐佳[32]探究小檗堿是否可以通過激活細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）調(diào)節(jié)線粒體融合視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1（Opa1）來改善肝胰島素抵抗，并探討其潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)小檗堿作為一個有效的降糖藥，可能通過調(diào)節(jié)SIRT1/Opa1通路改善肝胰島素抵抗，進(jìn)而治療T2DM。張韶君等[33]發(fā)現(xiàn)小檗堿改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，主要是通過上調(diào)AKT和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，最終使胰島素敏感性增加。許嘯虎[34]發(fā)現(xiàn)小檗堿通過肝激酶B1（LKB1）-磷酸化CREB轉(zhuǎn)錄共激活因子（AMPK-TORC2）信號通路抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠骨骼肌和脂肪組織糖異生。綜合以上研究，小檗堿抗胰島素抵抗的機(jī)制主要與抗炎及調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)通路有關(guān)。

綜上所述，交泰丸及主要降糖活性成分之一小檗堿對胰島素抵抗具有明顯的改善作用，而其機(jī)制研究主要集中于單體成分小檗堿。

4.3 交泰丸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

交泰丸有明顯的降脂作用。Huang等[35]發(fā)現(xiàn)交泰丸可以抑制T2DM患者肝臟的脂質(zhì)沉積。許嘯虎等[27]采用STZ聯(lián)合高脂飲食的方法建立大鼠T2DM模型，大鼠隨機(jī)分為模型組、交泰丸組、二甲雙胍組、正常對照組，檢測血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）后發(fā)現(xiàn)交泰丸組血脂下降，說明交泰丸能夠有效調(diào)節(jié)T2DM的血脂異常。龔艷琳等[36]探討交泰丸及其單味藥對T2DM大鼠異位脂肪沉積的影響，采用尾靜脈注射小劑量STZ加高脂喂養(yǎng)的方法建立大鼠T2DM模型，將大鼠隨機(jī)分為模型組、交泰丸組、黃連組、肉桂組、二甲雙胍組，各觀察組分別給予相應(yīng)藥物灌胃治療，另設(shè)正常對照組;干預(yù)治療8周后檢測各組大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR等指標(biāo)，以及各組大鼠肝臟、心肌、骨骼肌組織三酰甘油（TG）含量和病理學(xué)改變，結(jié)果顯示與正常組比較，模型組大鼠體質(zhì)量和肝指數(shù)增加，肝酶活性升高，HOMA-IR增加，肝臟、心肌、骨骼肌組織TG含量升高，病理學(xué)觀察均有不同程度的脂肪變性;與模型組比較，各觀察組大鼠肝指數(shù)下降，HOMA-IR下降，肝臟、心肌、骨骼肌組織TG含量均有不同程度降低，組織學(xué)接近正常;與二甲雙胍組比較，交泰丸組肝臟、骨骼肌TG含量明顯降低，黃連組骨骼肌TG含量明顯降低。以上研究結(jié)果說明交泰丸能有效降低肝、骨骼肌等組織的脂質(zhì)沉積。

研究發(fā)現(xiàn)交泰丸中單體成分小檗堿有顯著的調(diào)脂作用。小檗堿在脂肪代謝和脂肪分化過程中發(fā)揮重要作用，可能與調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的表達(dá)水平、調(diào)控C/EBPs的表達(dá)水平、增強(qiáng)AMPK及其下游乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化、抑制線粒體復(fù)合物I有關(guān);小檗堿調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝可能與增加低密度脂蛋白受體mRNA水平、降低前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的轉(zhuǎn)錄水平、下調(diào)載脂蛋白B（ApoB）的表達(dá)、增加膽固醇的分解，減少膽固醇的吸收，提高脂蛋白脂酶（LPL）活性有關(guān)[37]。

4.4 交泰丸抗炎作用

Su等[38]研究長期部分睡眠剝奪對肥胖抵抗大鼠糖代謝及腸上皮屏障功能的影響，探究交泰丸改善失眠大鼠的系統(tǒng)性炎癥和糖代謝紊亂的機(jī)制，用ELISA檢測大鼠血清胰島素和炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α水平，PCR檢測腸道局部IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平，Western Blotting法檢測相關(guān)信號通路蛋白表達(dá);結(jié)果顯示睡眠剝奪可以激活腸道Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路，增加腸道IL-6和TNF-α表達(dá)水平，血液循環(huán)中IL-6和TNF-α水平增加，交泰丸可改善部分睡眠剝奪大鼠糖外周炎癥和胰島素抵抗。方龍娟[39]發(fā)現(xiàn)交泰丸改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠慢性低水平系統(tǒng)性炎癥，同時改善了糖脂代謝異常。

研究發(fā)現(xiàn)交泰丸單體成分小檗堿也具有明顯的抗炎作用。王佳等[40]發(fā)現(xiàn)小檗堿可以通過上調(diào)炎癥抑制基因NR4A1的表達(dá)發(fā)揮其抗炎保護(hù)作用，NR4A1可能是小檗堿發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵靶標(biāo)。小檗堿治療糖尿病抗炎的機(jī)制研究中，小檗堿抗炎可能與AMPK激活和MAPK抑制有關(guān)[41]。另外核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）在小檗堿抗炎方面也發(fā)揮重要作用;NF-κB信號通路也是小檗堿發(fā)揮抗炎活性的重要靶點[41]。

5 交泰丸治療T2DM并發(fā)癥

交泰丸也對T2DM并發(fā)癥有效，比如糖尿病腎病、糖尿病合并抑郁、糖尿病合并失眠和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。胡娜等[42]觀察交泰丸對db/db小鼠腎臟的保護(hù)作用，采用db/db小鼠分為模型組、交泰丸組和羅格列酮組，另取db/m小鼠為正常對照組;每組8只，給藥處理4周取腎臟進(jìn)行HE染色觀察其病理改變;最后發(fā)現(xiàn)交泰丸能夠顯著改善db/db小鼠腎組織損傷。另外，許嘯虎等[27]發(fā)現(xiàn)交泰丸能改善糖尿病腎臟，可能與改善氧化應(yīng)激有關(guān)。劉慰華等[43]采用鏈脲佐菌素建立糖尿病大鼠腎損傷模型，將糖尿病模型鼠隨機(jī)分為模型、對照組、陽性藥物消渴丸對照組（0.7 g/kg）、復(fù)方交泰丸低劑量組（0.17 g/kg）、中劑量組（0.51 g/kg）、高劑量組（1.53 g/kg），每組10只另選同批次正常大鼠10只作為正常對照組。每天灌胃給藥共12周，檢測FBG、腎重/體質(zhì)量百分比（腎臟指數(shù)）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、24 h尿蛋白排泄率（UP24）、腎組織超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、NO、醛糖還原酶（AR）活性與基因表達(dá)，最后發(fā)現(xiàn)模型組與正常對照組比較腎臟指數(shù)、FBG、BUN、Scr、UP24均明顯升高，與模型組比較復(fù)方交泰丸各劑量組上述指標(biāo)明顯降低;模型組與正常對照組比較腎組織SOD活性明顯下降，MDA含量、NO水平、AR活性與其mRNA表達(dá)明顯上升，復(fù)方交泰丸各劑量組與模型組比較，腎組織SOD活性明顯提高M(jìn)DA含量及NO水平明顯降低，復(fù)方交泰丸中、高劑量組腎組織AR活性與基因表達(dá)明顯降低。李娟娥和姜小帆[44]發(fā)現(xiàn)交泰丸具有認(rèn)知功能障礙的作用，可能與其抑制tau蛋白過度磷酸化，下調(diào)GSK-3β蛋白表達(dá)和上調(diào)p-AKT，p-GSK-3β表達(dá)有關(guān)。李俊等[45]研究發(fā)現(xiàn)交泰丸對糖尿病合并抑郁癥療效良好。陸偉珍等[46]發(fā)現(xiàn)交泰丸不僅能夠改善患者睡眠，而且可以更好地調(diào)節(jié)患者血糖，對T2DM伴失眠患者的療效是肯定的。陳廣等[47]加味交泰丸可防治大鼠早期糖尿病視網(wǎng)膜病變，可能與其抗氧化應(yīng)激及減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

6 結(jié)語

交泰丸治療糖尿病作用明確，其機(jī)制主要包括保護(hù)胰島B細(xì)胞、促胰島素分泌、改善胰島素抵抗、抗炎調(diào)脂，其降糖的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探究。另外，交泰丸對糖尿病并發(fā)癥也有防治作用，包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。因此，交泰丸治療糖尿病前景廣闊，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（2021-08-10收稿 責(zé)任編輯：王明）