32例兒童噬血細(xì)胞綜合征臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

李艷 周 碧 郭 雷 盧立慧 常 穎 王文鵬 李 宣 高吉照

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科血液與腫瘤病區(qū)，江蘇 徐州 221002）

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），是原發(fā)或繼發(fā)性免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的過度炎性反應(yīng)綜合征，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖并分泌大量炎性細(xì)胞因子，炎性反應(yīng)可累及全身多系統(tǒng)、多臟器，臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大及骨髓、肝脾、淋巴組織發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象為主要特征。該病病情進(jìn)展迅速，病死率高[1-4]。由于HLH的診斷依賴基因或多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，故早期明確診斷相對困難，本研究回顧性分析我科收治32例HLH患兒的臨床癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資料，探討影響疾病預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提高對兒童HLH的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科血液與腫瘤病區(qū)2014年1月至2016年12月確診HLH的患兒相關(guān)臨床資料，排除未化療、轉(zhuǎn)院或失訪患兒9例，共計(jì)32例患兒納入研究組，分為生存組（22例）和死亡組（10例）。

1.2 方法 診治標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)HLH-2004方案[5]，合并EBV、CMV等感染患兒同步使用更昔洛韋抗病毒，余對癥應(yīng)用抗生素、血小板生成素、粒細(xì)胞刺激因子、免疫球蛋白及輸血支持。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，比較采用Fisher確切概率法；篩選出差異性指標(biāo)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 32例HLH患兒中男14例、女18例，中位年齡2（1.02～9）歲，其中≤2歲患兒17例、3～4歲患兒5例、≥8歲 患兒10例。所有患兒病初均有持續(xù)發(fā)熱（100%），熱程中位數(shù)14 d（3 d～2個(gè)月），熱型不規(guī)則；淺表淋巴結(jié)腫大患兒20例（62.50%）；18例患兒肝腫大（56.25%）、19例患兒脾腫大（59.38%）、15例患兒肝脾均腫大（46.88%），腫大范圍自肋下至超過臍水平；漿膜腔積液患兒11例（34.38%），包括胸腔、腹腔、盆腔或心包積液；皮疹患兒5例（15.63%）；黃疸患兒21例（65.63%）；出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（CNS）癥狀者4例（12.50%），表現(xiàn)為抽搐、激惹或嗜睡；合并呼吸系統(tǒng)癥狀患兒7例（21.88%）；消化道出血患兒3例（9.38%）；腹脹患兒6例（18.75%）；眼瞼或肢體水腫患兒 4例（12.50%）；其他癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛及排尿異常等。死亡患兒10例（31.25%），7例死于誘導(dǎo)治療期（確診后8周內(nèi)），死亡原因包括DIC（2例）、肝衰竭（1例）、呼吸衰竭（1例）、膿毒血癥（2例）和侵襲性真菌感染（1例）；存活22例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢測，32例患兒HB（88.250± 19.926）g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.87（0.383～1.26）×109/L、PLT 67.5（31.75～121.25）×109/L。其中兩系降低患兒9例（28.13%）、三系均降低患兒10例（31.25%）、一系降低患兒11例（34.38%）、三系正?；純?例（6.25%）。生化檢測，32例患兒天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）113（54～502）U/L，＞ 40 U/L 患兒28 例（87.5%）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（A LT）120（56.5～342）U/L，＞40 U/L患兒27例（84.4%）；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）145.5（24.5～361.5）U/L，＞40 U/L患兒 22例（68.8%）；總蛋白（61.031±14.066）g/L，＜63 g/L患兒15例（46.9%）；白蛋白（32.775±8.576）g/L，＜35 g/L患兒17例（53.1%）；總膽紅素15.25（5.5～45.65）μmol/L，＞ 20 μ mol/L 患兒15 例（46.7%）；間接膽紅素4.95（2.525～9.85）μmol/L，＞19 μmol/L患兒3例（9.4%）；直接膽紅素4.7（0.65～36.225）μmol/L，＞5 μmol/L患兒16例（50%）；膽堿酯酶（4784.844±1880.645）U/L，＜ 4650 U/L患兒18例（56.3%）；乳酸脫氫酶（LDH）1346.5（681.5～4020.25），＞618 U/L患兒25例（78.1%）；三酰甘油（3.506±1.544）mmol/L，＞3 mmol/L患兒21例（65.6%）；鉀離子（3.773±0.584）mmol/L、鈉離子135.6（133.15～137.725）mmol/L、鈣離子（2.11±0.235）mmol/L、氯離子100.4（97.05～102.85）mmol/L、碳酸氫根離子（21.5±3.798）mmol/L。凝血功能檢測，32例患兒凝血酶原時(shí)間（PT）（16.436±4.791）s，＞14 s患兒17例（53.1%）；部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）（47.168±15.368）s，＞40 s 患兒19例（59.4%）；纖維蛋白原（FIB）1.03（0.703～ 2.146）g/L，＜1.5 g/L患兒20例（62.5%）。32例患兒CD3（74.599±16.111）%；CD4（31.233±11.649）%；CD8（36.293±18.178）%；CD4/CD8（1.308±1.005）%；NK 4（2～12）%，＜5.6%患兒21例（65.6%）。鐵蛋白（SF）4089（980.95～30978.75）ng/mL，＞500 ng/mL患兒31例（96.9%）。12例患兒（37.5%）初次骨髓細(xì)胞學(xué)涂片見到噬血細(xì)胞。19例患兒送檢可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sCD25）及基因，sCD25均明顯超過正常范圍（100%），8例患兒發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變，包括UNC13D突變1例、STXBP2突變2例、XIAP突變1例、ITK突變2例、MVK突變1例、KRAS和THPO突變1例；2例SLE合并HLH、1例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并HLH、1例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生合并HLH，余22例HLH患兒檢出EBV 9例、EBV合并CMV 3例、真菌及肺炎支原體2例、結(jié)核桿菌及呼吸道合胞病毒1例。

2.3 差異性指標(biāo) 存活組和死亡組各項(xiàng)指標(biāo)比較，血小板、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾腫大有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 HLH存活組與死亡組各指標(biāo)比較

2.4 預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素 以HLH患兒是否死亡作為因變量，將篩選出的差異性指標(biāo)即血小板、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、K+、Ca2+、CD4/CD8和脾腫大為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，白蛋白是影響HLH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.020；OR=0.836；95%CI：0.719～0.972）。

3 討論

HLH發(fā)病率低，約80萬分之一，兒童患病人數(shù)遠(yuǎn)高于成人，尤其是6歲以下兒童，本組小于6歲患兒22例（68.8%），與報(bào)道相符。依據(jù)觸發(fā)因素不同，HLH分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類[1]。原發(fā)性HLH為常染色體或性染色體隱形遺傳，本組19例送檢基因患兒中，6例符合原發(fā)性HLH，其中UNC13D突變1例和STXBP2突變2例分別對應(yīng)原發(fā)家族性（FHL）-3和FHL-5型，XIAP突變1例和ITK突變兩例對應(yīng)原發(fā)EBV驅(qū)動(dòng)HLH，6例患兒均拒絕骨髓移植，兩例ITK突變患兒1例結(jié)療，另一例后期發(fā)展成顱內(nèi)淋巴瘤，手術(shù)切除腫瘤后予淋巴瘤方案化療目前隨訪處于無病生存期UNC13D突變患兒結(jié)療；余3例均死亡，原發(fā)性HLH患兒預(yù)后相對較差，骨髓移植治療是唯一可能治愈方法[6-7]。繼發(fā)性HLH為感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病等多種病因啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的活化機(jī)制而引起的一種反應(yīng)性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷，對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發(fā)病因不明的患者仍歸類于SHLH，本研究中，除外2例SLE合并HLH、1例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并HLH、1例種痘樣水皰病樣淋巴組織增生合并HLH和6例原發(fā)性HLH，余患兒檢測出EBV感染9例（9/22），EBV是SHLH最常見病因[8]，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能由于EBV感染導(dǎo)致信號(hào)淋巴細(xì)胞激活因子相關(guān)蛋白功能障礙，T淋巴細(xì)胞過度活化，Th1細(xì)胞因子分泌水平增加，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴并導(dǎo)致HLH發(fā)生[9]。EBV在我國人群的感染率超過95%[10]，兒童免疫力低，普遍易感，并導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥、肺炎、心肌炎、淋巴瘤等多種疾病，應(yīng)重視EBV的預(yù)防和治療。

HLH兒童臨床表現(xiàn)無特異性，本組患兒以發(fā)熱、肝脾大、黃疸多見，漿膜腔積液、皮疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）異常、皮膚出血點(diǎn)和水腫等也時(shí)有發(fā)生，對于發(fā)熱且伴肝、脾腫大的患兒需警惕HLH，尤其對于合并抽搐、激惹等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒，需警惕嗜血細(xì)胞綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。本組4例患兒合并CNS受損，2例疾病進(jìn)展后出現(xiàn)嗜睡、昏迷并很快死亡；另外2例病初即有數(shù)次抽搐，前期甲潑尼龍、丙種免疫球蛋白應(yīng)用，及時(shí)確診后予化療+鞘注治療，目前預(yù)后良好，我們認(rèn)為早期的抗炎及封閉抗體治療一定程度上阻止了疾病的進(jìn)展。文獻(xiàn)報(bào)道，對于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的家族性嗜血細(xì)胞綜合征，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植是可以降低家族性嗜血細(xì)胞綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的病死率，并被臨床證實(shí)為良好的耐受性和有效性[11]。

HLH-2004診斷指南中，血清鐵蛋白（SF）水平≥500 ng/mL 是HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究中，鐵蛋白均明顯增高，波動(dòng)在（980.95～30978.75）ng/mL。Zhao等[12]分析39例嗜血細(xì)胞綜合征患兒臨床資料時(shí)，當(dāng)血清鐵蛋白的臨界值為934 ng/mL 時(shí)診斷嗜血細(xì)胞綜合征的靈敏度為87.2%，特異度為88.4%。本研究中，19例送檢sCD25患兒均示異常升高，sCD25可與活化細(xì)胞表面的IL-2R競爭結(jié)合IL-2并降低其活性，起免疫抑制作用，是淋巴細(xì)胞活化的標(biāo)志之一，其表達(dá)與體內(nèi)炎癥的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[13]。另外，骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)找到噬血細(xì)胞是HLH診斷指標(biāo)之一，本組患兒病初骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象僅12例（37.5%），3例患兒復(fù)查骨髓，2例發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，說明找到噬血細(xì)胞并非HLH診斷成立的必要條件，而對于高度懷疑HLH患兒，當(dāng)證據(jù)不足時(shí)可重復(fù)骨髓穿刺。本研究顯示血清白蛋白是影響HLH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與報(bào)道一致，HLH患者低生存率與低血清白蛋白水平相關(guān)[14-15]，白蛋白降低的機(jī)制可能包括肝功能受損后白蛋白合成減少、大量炎性因子或炎性反應(yīng)抑制白蛋白產(chǎn)生、疾病對患兒自身營養(yǎng)物質(zhì)的消耗等。

HLH進(jìn)展快、病死率高，早期診斷并阻止炎性反應(yīng)進(jìn)展對疾病的預(yù)后至關(guān)重要[16]。臨床上對于發(fā)熱時(shí)間長、兩系或以上血細(xì)胞減少、肝脾大和肝功能異常的患兒，應(yīng)警惕HLH，盡早完善凝血功能、SF等相關(guān)檢查；對確診HLH患兒需篩查基因，繼發(fā)性HLH患兒化療同時(shí)應(yīng)積極治療原發(fā)病，而原發(fā)性HLH、化療應(yīng)答差、或復(fù)發(fā)患兒建議骨髓移植治療。