高血清維生素B12與臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

邱翠平 綜述，全香花，張好男，金莉莉△ 審校

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266003)

維生素B12(鈷胺素)是目前發(fā)現(xiàn)的唯一含有金屬元素的水溶性維生素[1]，其僅由微生物合成，存在于多種動物性食品中，包括動物肝臟、肉類、魚蝦、奶制品和蛋類等[2]。高血清維生素B12是一種常見且被低估的生物異?，F(xiàn)象，甚至比維生素B12缺乏更為嚴(yán)重。人體內(nèi)血清維生素B12水平升高可能反映體內(nèi)存在某些疾病或事先補(bǔ)充了維生素B12的情況。JAMMAL等[3]的一項(xiàng)回顧性研究證明了高血清維生素B12發(fā)生的高頻率,該研究在3 702例住院患者中發(fā)現(xiàn)12%的患者維生素B12水平升高，而只有10%的患者維生素B12缺乏。隨著研究的深入，引起高血清維生素B12的病因主要是嚴(yán)重的疾病，并具有潛在的臨床意義。

1 維生素B12在腸內(nèi)的吸收過程

維生素B12在人體內(nèi)以結(jié)合蛋白的形式存在，其主要通過主動吸收進(jìn)入機(jī)體。維生素B12經(jīng)口攝入后以游離狀態(tài)或與動物蛋白結(jié)合的形式進(jìn)入胃，與唾液和胃黏膜壁細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白(HC)結(jié)合形成HC-鈷胺素復(fù)合物[1]。HC-鈷胺素復(fù)合物進(jìn)入十二指腸后，HC被胰蛋白酶降解,鈷胺素則游離出來,與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子(IF)結(jié)合,形成IF-鈷胺素復(fù)合物[4]。之后進(jìn)入回腸，復(fù)合物在回腸末端與腸上皮細(xì)胞表面蛋白(cubbilin)結(jié)合后通過內(nèi)吞方式進(jìn)入腸上皮細(xì)胞,大約60%的維生素B12是通過該途徑吸收的[4-5]。未結(jié)合的鈷胺素也可以通過被動擴(kuò)散滲透到組織中。

2 維生素B12的運(yùn)輸、攝取和儲存過程

鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TCB)有3種，分別為TCBⅠ、Ⅱ、Ⅲ，鈷胺素只有與TCBⅡ結(jié)合，才能被細(xì)胞表面受體識別進(jìn)入細(xì)胞[1]。因此游離鈷胺素在腸上皮細(xì)胞中被釋放并進(jìn)入血液循環(huán)中，一部分與TCBⅡ結(jié)合,形成鈷胺素-TCBⅡ復(fù)合體；而血液中的大部分維生素B12與HC結(jié)合儲存在肝臟中[2]。TCBⅡ是在腸細(xì)胞中合成的，從回腸吸收6%～20%的內(nèi)源性維生素B12并進(jìn)入血液，以及通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入其他細(xì)胞。因此，只有與TCBⅡ結(jié)合的維生素B12可用于細(xì)胞攝取并運(yùn)輸?shù)饺砀鞣N組織,稱為活性維生素B12[6]。相比之下，HC可與80%～94%的內(nèi)源性血清維生素B12結(jié)合，且HC-鈷胺素復(fù)合物無法進(jìn)入細(xì)胞，會被長期儲存在肝臟內(nèi)。而在成人肝臟中維生素B12的總貯量為4～5 mg[1]，可滿足幾年的日常需求[7-8]。

3 引起高血清維生素B12的相關(guān)疾病及其病理機(jī)制

3.1相關(guān)實(shí)體瘤 在一些研究中表明，某些實(shí)體瘤患者的血清中具有較高濃度的維生素B12。ARENDT等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12年的縱向研究，證實(shí)了癌癥與高血清維生素B12之間存在顯著關(guān)系。其中主要的癌癥是肝細(xì)胞癌和繼發(fā)性肝腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和胰腺腫瘤等[10]。而最近一系列研究報(bào)告表明，血清中維生素B12升高也存在于前列腺癌[11-12]和肺癌患者中[13]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，380例高維生素B12的患者中，12.4%患有實(shí)體瘤[14]?？梢娋S生素B12升高與實(shí)體瘤之間的關(guān)聯(lián)具有重要價值，因此其可用作篩選實(shí)體瘤的生物學(xué)標(biāo)記[15]。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高血清維生素B12與癌癥，尤其是與轉(zhuǎn)移性癌癥有關(guān)。在2018年的一項(xiàng)多轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中證明了血清維生素B12水平升高[16]。最近，URBANSKI等[15]的研究中，非轉(zhuǎn)移性癌的優(yōu)勢比(OR)為1.96，轉(zhuǎn)移性癌的OR為4.21，而且實(shí)體瘤的發(fā)生率隨維生素B12水平的升高而增加(P<0.000 1)，尤其是在轉(zhuǎn)移癌的情況下，維生素B12濃度超過1 250ng/L的為45.4%。并且研究發(fā)現(xiàn)與維生素B12升高最相關(guān)的實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移部位為胰腺、結(jié)腸或直腸、肺、前列腺、尿路上皮和骨骼及肝等，并且高維生素B12在肝和骨轉(zhuǎn)移中更為頻繁，OR分別為4.9和3.1[15]。

從預(yù)后角度看，在一些情況下，特別是肝臟腫瘤大小與血清中維生素B12升高程度之間的相關(guān)性表明，血清維生素B12水平可能是預(yù)后不良的腫瘤標(biāo)志[2,9]。在肝腫瘤中，血清維生素B12升高發(fā)生的相關(guān)機(jī)制可能與癌細(xì)胞過度合成TCB有關(guān)[17]。而在其他實(shí)體瘤中，高血清維生素B12主要與腫瘤過度合成鈷胺或白細(xì)胞增多反應(yīng)引起的高HC水平有關(guān)[7]。因此，血清中維生素B12水平升高與實(shí)體瘤之間的聯(lián)系存在重大的價值，并且對潛在疾病的預(yù)后至關(guān)重要。

3.2相關(guān)血液系統(tǒng)疾病 高血清維生素B12在血液系統(tǒng)疾病中可能是嚴(yán)重甚至危及生命的疾病跡象。導(dǎo)致血清維生素B12水平升高有關(guān)的血液系統(tǒng)疾病包括惡性血液病和短暫性和(或)反應(yīng)性血液學(xué)異常。ZULFIQAR等[18]的研究證實(shí)了高維生素B12與老年患者血液系統(tǒng)疾病相關(guān)且具有高5.7倍的高風(fēng)險。進(jìn)而，GAVARS等[2]在一項(xiàng)針對79 524例患者的回顧性研究中報(bào)告了維生素B12明顯升高與骨髓細(xì)胞譜系起源的腫瘤血液學(xué)疾病之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，并表明當(dāng)排除肝臟和腎臟疾病時，維生素B12可作為骨髓性白血病的潛在診斷標(biāo)記。引起血清維生素B12水平升高的相關(guān)血液系統(tǒng)疾病主要包括慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(HES)、骨髓纖維化(PMF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和真性紅細(xì)胞增多癥(PV)等。表1概括了高血清維生素B12與血液系統(tǒng)疾病中維生素B12水平升高程度、病理機(jī)制及其潛在的臨床意義。

表1 高血清維生素B12在相關(guān)血液系統(tǒng)疾病中的潛在臨床意義

3.3相關(guān)肝、腎疾病 肝臟在維生素B12的儲存中扮演著一個重要的角色，因此肝臟損傷嚴(yán)重影響著血清中維生素B12的濃度變化。在一項(xiàng)高維生素B12住院患者的多中心研究中，報(bào)告了肝臟疾病患者中血清維生素B12水平升高，并證實(shí)了高血清維生素B12具有高患病率[14]。在酒精性肝炎中，高血清維生素B12與肝病嚴(yán)重程度和死亡率之間存在相關(guān)性，這種現(xiàn)象可能是由肝臟細(xì)胞溶解過程中維生素B12的釋放和(或)儲存在肝臟中的維生素B12泄漏到循環(huán)中所引起的[22]。即使沒有肝病,酗酒也與血清維生素B12升高相關(guān)[18,22-23]。就肝硬化而言，肝硬化患者血清中維生素B12濃度的增加與肝組織衰竭程度有關(guān)，可達(dá)到參考值上限的4～5倍。SUGIHARA等[24]的研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝病患者中高血清維生素B12與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，并且肝硬化患者的血清維生素B12水平顯著高于慢性肝炎(P=0.029)。在肝硬化中，其病理機(jī)制是肝細(xì)胞對HC-鈷胺復(fù)合物的攝取減少，從而導(dǎo)致血清中維生素B12的水平升高。

高血清維生素B12與腎功能不全的聯(lián)系在幾項(xiàng)研究中得到了驗(yàn)證。JAMMAL等[3]證明了高血清維生素B12與間質(zhì)性腎炎之間的顯著關(guān)系(OR=2.7)。MCMAHON等[25]的研究證實(shí)了慢性腎病患者的血清維生素B12水平升高。最近，另一項(xiàng)研究也證明了鈷胺水平與老年人急性腎衰竭之間存在顯著關(guān)系(P=0.000 2),而這一發(fā)現(xiàn)的生理病理機(jī)制是TCB的血清累積[26]。這些研究表明了這一觀點(diǎn)，但還是有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以避免在腎功能不全的情況下發(fā)現(xiàn)血清中維生素B12過多的嚴(yán)重疾病。

3.4其他

3.4.1炎癥 血清維生素B12水平升高與炎癥疾病的活動有關(guān)。黨海燕[17]的研究表明，炎癥可導(dǎo)致維生素B12水平升高。CORCORAN等[27]研究了維生素濃度與炎癥之間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白與維生素B12濃度升高呈正相關(guān)。此外，在骨外科手術(shù)后有癥狀性靜脈血栓栓塞(VTE)的老年患者[28]、腦癱兒[29]和肺炎患者[30]的研究中也發(fā)現(xiàn)維生素B12水平升高與炎癥相關(guān)。維生素B12升高和維生素B12結(jié)合分子的變化以前曾被描述為與感染有關(guān)。在一篇報(bào)道中表明維生素B12水平與短期內(nèi)乙型肝炎病毒感染的疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[17]。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)高血清維生素B12與羌蟲病和嚴(yán)重瘧疾感染相關(guān)。一種可能的解釋是維生素B12在感染過程中作為急性期蛋白和(或)細(xì)菌產(chǎn)物，因?yàn)橐呀?jīng)表明通常導(dǎo)致人類感染的細(xì)菌能夠產(chǎn)生維生素B12[31]。這些感染病例中短暫升高的血清維生素B12可能與炎癥有關(guān)，但還需要進(jìn)一步研究。有研究推測炎癥導(dǎo)致維生素B12升高的病理機(jī)制是TCBⅡ在急性炎癥階段的增加[25]。

3.4.2自身免疫系統(tǒng)疾病 在免疫系統(tǒng)疾病中，LENG等[32]的研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡使維生素B12水平升高。而BOWEN等[33]的研究中發(fā)現(xiàn)，自身免疫性淋巴增生綜合征(ALPS)患者的血清維生素B12水平明顯高于對照組和健康相關(guān)組，并且ALPS患者中發(fā)現(xiàn)的維生素B12水平升高是由于HC淋巴細(xì)胞表達(dá)增加所致。一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，因血清維生素B12結(jié)合蛋白免疫復(fù)合物的存在而顯示出高血清維生素B12[34]。據(jù)報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾氏病(AOSD)的病例中出現(xiàn)過這種情況[26]。其他一些文獻(xiàn)也報(bào)道了自身免疫系統(tǒng)疾病可使維生素B12水平升高，但尚未建立相關(guān)聯(lián)系。

3.4.3過量攝入維生素B12日常生活中人們在使用維生素制劑和膳食補(bǔ)充劑來預(yù)防或治療疾病時，可能導(dǎo)致血清維生素B12升高。REMACHA等[34]的研究中報(bào)告了血清中維生素B12水平升高與維生素B12治療有關(guān)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)長期接受慢性胃腸外營養(yǎng)的患者血清B12濃度升高，其維生素B12攝入量過多可能會導(dǎo)致產(chǎn)生抗TCBⅡ自身抗體，從而導(dǎo)致TCBⅡ清除率降低[17]。自身抗體對TCBⅡ存在的情況下，TCBⅡ通過減少維生素B12長期治療中形成的復(fù)合物而導(dǎo)致血清中TCBⅡ水平升高，從而引起維生素B12水平升高。在一個因惡性貧血而接受過量鈷胺攝入治療的患者出現(xiàn)維生素B12濃度升高的病例中觀察到這種自身免疫機(jī)制[35]。因此，在使用維生素B12來預(yù)防或治療疾病時應(yīng)注意控制維生素B12的劑量，并定期監(jiān)測維生素B12的血藥濃度，以防止血清中維生素B12過量。

4 小 結(jié)

綜上所述，本文總結(jié)了血清中高維生素B12與疾病之間已知的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)高血清維生素B12主要與相關(guān)實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)疾病、肝和腎臟疾病、炎癥和自身免疫系統(tǒng)疾病和過量攝入等之間具有相關(guān)性，并且還與預(yù)后不良有關(guān)。但高維生素B12也許與許多其他知之甚少的疾病之間也存在一定的相關(guān)性，這就需要進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)與研究。而對于疾病，早期診斷是治療的關(guān)鍵。因此，在上述疾病中，還需要進(jìn)一步研究高血清維生素B12是否可以作為早期診斷的生物標(biāo)記，并且是否具有臨床適用性，從而達(dá)到早診斷、早治療的目的。