去甲萬(wàn)古霉素臨床藥理學(xué)的研究綜述

胡佳麗， 范亞新， 郭蓓寧， 張 菁

去甲萬(wàn)古霉素（norvancomycin）原名國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素，是由華北制藥1968年自主研制并投入生產(chǎn)的糖肽類抗生素，由放線菌發(fā)酵而來(lái)。1986年，原衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所在檢定過(guò)程中發(fā)現(xiàn)去甲萬(wàn)古霉素的效價(jià)比國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品萬(wàn)古霉素高約10%，通過(guò)質(zhì)子-核磁共振波譜分析技術(shù)進(jìn)一步測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)僅比萬(wàn)古霉素在N-56位末端氨基上少一個(gè)甲基，為N-去甲基萬(wàn)古霉素 ，并正式命名為去甲萬(wàn)古霉素[1]。去甲萬(wàn)古霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，其抗菌譜、抗菌活性亦與萬(wàn)古霉素相仿，特別是對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的抗菌活性尤為顯著。與萬(wàn)古霉素一樣，去甲萬(wàn)古霉素具耳、腎毒性，且治療窗窄、治療指數(shù)低，在臨床應(yīng)用時(shí)建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。目前國(guó)內(nèi)外已有大量萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)及文獻(xiàn)資料支持其合理應(yīng)用[2-3]，但缺乏去甲萬(wàn)古霉素的相關(guān)文獻(xiàn)匯總。本文就去甲萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、臨床療效、不良反應(yīng)、TDM等作一綜述，以更好地為臨床合理使用該藥物提供參考。

1 臨床前研究

1.1 作用機(jī)制

去甲萬(wàn)古霉素可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，主要直接與細(xì)胞壁的肽聚糖前體五肽側(cè)鏈末端D-丙胺酰-D-丙氨酸結(jié)合，由于其烷基較萬(wàn)古霉素短，因此與細(xì)胞壁的親和力略強(qiáng)，抗菌活性也略強(qiáng)[4]。去甲萬(wàn)古霉素還具有一定抑制細(xì)菌RNA 合成和損傷細(xì)菌細(xì)胞膜的作用，屬于快速殺菌藥物，具有良好的抗菌活性。

1.2 體外PD

郭燕等[5]采用瓊脂稀釋法測(cè)定去甲萬(wàn)古霉素對(duì)3 011株臨床分離菌的體外抗菌活性，結(jié)果顯示該藥物對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬等臨床常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性球菌均有高度的抗菌活性，包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）等多重耐藥菌株，抗菌活性與萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺相仿，顯著優(yōu)于其他受試抗菌藥物。除33株對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌亦對(duì)去甲萬(wàn)古霉素耐藥外，未見(jiàn)其他去甲萬(wàn)古霉素耐藥株。見(jiàn)表1（因去甲萬(wàn)古霉素暫無(wú)藥敏折點(diǎn)，因此無(wú)法計(jì)算敏感率和耐藥率）。雖然該研究顯示去甲萬(wàn)古霉素的MIC90值與萬(wàn)古霉素基本一致，但去甲萬(wàn)古霉素1 mg/L可抑制92.1%無(wú)乳鏈球菌生長(zhǎng)，顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素的14.0%；0.5 mg/L的去甲萬(wàn)古霉素可抑制74.5%MRSA或84.6%甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）生長(zhǎng)，而相同濃度的萬(wàn)古霉素僅能抑制38.6%MRSA或49.1%MSSA生長(zhǎng)；去甲萬(wàn)古霉素的累計(jì)敏感百分率高于萬(wàn)古霉素，均提示去甲萬(wàn)古霉素的抗菌活性可能比萬(wàn)古霉素略強(qiáng)。李仲興等[6]測(cè)定了去甲萬(wàn)古霉素對(duì)202株凝固酶陰性葡萄球菌的MIC，結(jié)果顯示去甲萬(wàn)古霉素對(duì)里昂葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌等抗菌活性較好，MIC90值均為4 mg/L，敏感率達(dá)100%，與萬(wàn)古霉素相仿。另有研究表明去甲萬(wàn)古霉素及其衍生物對(duì)艱難梭菌具有良好抗菌活性，不低于甲硝唑和萬(wàn)古霉素[7]。

表1 去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素對(duì)主要革蘭陽(yáng)性菌的藥敏結(jié)果

目前，去甲萬(wàn)古霉素并未在國(guó)外上市使用，因此美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）、歐洲共同體藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）并無(wú)該藥的藥敏折點(diǎn)。但該藥物已在國(guó)內(nèi)上市應(yīng)用五十余年，隨著多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌的種類和數(shù)量仍在迅速增加，萬(wàn)古霉素的藥敏結(jié)果并不能簡(jiǎn)單地代表去甲萬(wàn)古霉素，因此需要去甲萬(wàn)古霉素相關(guān)的藥敏折點(diǎn)以供參考。Yang等[8]對(duì)國(guó)內(nèi)4個(gè)城市的5所實(shí)驗(yàn)室收集的1 199株臨床分離葡萄球菌（金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌和人葡萄球菌）進(jìn)行去甲萬(wàn)古霉素的流行病學(xué)折點(diǎn)（epidemiological cutoff， ECOFF）研究。采用標(biāo)準(zhǔn)的肉湯微量稀釋法測(cè)定去甲萬(wàn)古霉素的MIC值，結(jié)果顯示所有菌株對(duì)去甲萬(wàn)古霉素的MIC均在0.12～2 mg/L。去甲萬(wàn)古霉素對(duì)表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌的流行病學(xué)折點(diǎn)為2 mg/L，對(duì)金黃色葡萄球菌和人葡萄球菌的流行病學(xué)折點(diǎn)為1 mg/L，低于EUCAST中萬(wàn)古霉素的藥敏折點(diǎn)，可能顯示去甲萬(wàn)古霉素具有更佳的抗菌效果。同時(shí)由于與肉湯微量稀釋法結(jié)果的相關(guān)性較低，紙片擴(kuò)散法的抑菌圈直徑不適用于藥敏折點(diǎn)的制定。臨床分離株耐藥基因檢測(cè)結(jié)果顯示甲氧西林耐藥相關(guān)的mecA基因在葡萄球菌中的檢出率為63.1%，未檢出攜帶mecC、vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因的菌株。去甲萬(wàn)古霉素的流行病學(xué)折點(diǎn)與mecA基因無(wú)明顯相關(guān)性。該折點(diǎn)的制定對(duì)臨床鑒別野生株，合理使用該藥有一定的指導(dǎo)意義。

1.3 藥物安全性

臨床前動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明去甲萬(wàn)古霉素具有良好的毒理安全性。高文元等[9]以萬(wàn)古霉素作為對(duì)照，對(duì)260只豚鼠分組，分別采用緩慢靜脈推注去甲萬(wàn)古霉素的高（216 mg/kg）、中（108 mg/kg）、低劑量（54 mg/kg），1次/d，連續(xù) 14 d的慢性耳毒性實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果顯示在去甲萬(wàn)古霉素4～16倍的臨床劑量給藥下，去甲萬(wàn)古霉素對(duì)前庭功能行為正常，對(duì)耳蝸功能未形成即時(shí)或延時(shí)性的聽(tīng)力損害，耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞的缺失率在正常范圍內(nèi)，耳蝸形態(tài)學(xué)未見(jiàn)病理改變。去甲萬(wàn)古霉素和萬(wàn)古霉素的耳毒性相似，基本無(wú)耳毒性。

馮怡[10]研究去甲萬(wàn)古霉素對(duì)24只Beagle犬的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，分為高（162→108 mg/kg）、中（54 mg/kg）、低劑量（27 mg/kg）三個(gè)劑量組，靜脈滴注，1次/d，每周給藥6 d，連續(xù)給藥6周，停藥后觀察4周，探索去甲萬(wàn)古霉素毒性反應(yīng)的靶器官及其損害的可逆性。該實(shí)驗(yàn)所用劑量分別為臨床劑量的1～2、2～4、6～12倍，結(jié)果表明該藥毒性反應(yīng)最主要的靶器官為腎臟，胃腸道變化為腎損傷引起的繼發(fā)性反應(yīng)，這與萬(wàn)古霉素的主要毒性反應(yīng)為腎毒性的文獻(xiàn)報(bào)道較為一致[11-12]。低劑量組未見(jiàn)明顯腎毒性反應(yīng)，僅見(jiàn)少量腎臟線粒體嵴減少、斷裂；中、高劑量組的線粒體嵴減少、斷裂或腫脹，部分基質(zhì)變空，停藥后有自行恢復(fù)的趨勢(shì)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去甲萬(wàn)古霉素可致體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細(xì)胞株的細(xì)胞形態(tài)異常和增殖抑制。

1.4 組織分布

去甲萬(wàn)古霉素分布于各組織。Zhou等[13]建立了一種靈敏、簡(jiǎn)便的毛細(xì)管電泳電化學(xué)方法，研究去甲萬(wàn)古霉素在24只大鼠體內(nèi)的組織分布，結(jié)果顯示去甲萬(wàn)古霉素在大鼠體內(nèi)消除半衰期為42.4742 min， 清 除 率 為 0.0233 mL·kg-1·min-1。 通過(guò)測(cè)定，去甲萬(wàn)古霉素可分布于腎、肺、胃、腸、脾、心、肝和大腦，濃度依次由高到低。該藥在腎臟中濃度最高，可能和該藥的腎毒性發(fā)生率高有關(guān)；而在腦中藥物濃度最低，表明該藥不易透過(guò)血腦屏障。但有研究表明，當(dāng)感染腦膜炎時(shí)，會(huì)增加去甲萬(wàn)古霉素的血腦屏障透過(guò)率[14]。段憲武等[15]在PRSP致腦膜炎的兔模型中，靜脈注射不同劑量的去甲萬(wàn)古霉素，結(jié)果顯示腦膜炎較非腦膜炎組峰濃度高出約3倍（2.66對(duì)0.62 mg/L），且去甲萬(wàn)古霉素在腦膜炎中腦脊液透過(guò)率與萬(wàn)古霉素相似，為19.6%。

2 臨床研究

2.1 PK

去甲萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)品效價(jià)比進(jìn)口萬(wàn)古霉素高出10%。成人每日0.8～1.6 g（80萬(wàn)～160萬(wàn)U），分2～3次緩慢靜脈滴注；小兒每日按體重16～24 mg/kg（1.6萬(wàn)～2.4萬(wàn)U/kg），分2次靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間宜在1 h以上。去甲萬(wàn)古霉素口服幾乎不吸收，肌內(nèi)注射有刺激性，也不宜靜脈推注?，F(xiàn)有報(bào)道鞘內(nèi)注射去甲萬(wàn)古霉素是治療顱內(nèi)感染的重要手段[16]。去甲萬(wàn)古霉素單劑靜脈滴注400 mg結(jié)束即達(dá)到血藥峰濃度25.18 mg/L，8 h平均血藥濃度為1.90 mg/L，有效血藥濃度可維持6～8 h，24 h尿中平均總排泄率為81.1%。去甲萬(wàn)古霉素單劑靜脈滴注800 mg，血藥峰濃度平均為50.07 mg/L，24 h尿中平均總排泄率為85.9%。該藥物除腦組織外可廣泛分布于身體各種組織體液，80%以上經(jīng)腎臟排泄[17]。

不同腎功能、不同年齡患者去甲萬(wàn)古霉素PK參數(shù)差別很大。腎功能減退輕、中、重度患者的平均藥物清除率分別為（4.01±1.27）、（2.17±0.95）、（0.23±0.09）L/h，平均消除半衰期為（9.57±4.34）、（22.86±20.73）、（154.26±74.28）h， 清 除 率 明 顯減慢[18]；不同年齡患者的去甲萬(wàn)古霉素PK參數(shù)亦有不同，老年與非老年感染者的清除率分別為（3.49±1.73）、（5.89±2.08）L/h，AUC24平均值分別為490.16、283.92 mg·h/L，平均藥物清除率分別為12.07、6.79 L/h，老年患者藥物清除率明顯降低，AUC24明顯增大[17]?；颊卟煌母喂δ軐?duì)去甲萬(wàn)古霉素PK參數(shù)無(wú)明顯影響。

2.2 PK/PD特性

萬(wàn)古霉素為時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng)長(zhǎng)的藥物，PK/PD指數(shù)主要為AUC24/MIC，當(dāng)AUC24/MIC≥400時(shí)可取得滿意的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效，國(guó)內(nèi)有研究沿用該指數(shù)進(jìn)行去甲萬(wàn)古霉素的給藥方案探索[19]。但去甲萬(wàn)古霉素的用藥方案與萬(wàn)古霉素并不完全一致，特別是劑量，萬(wàn)古霉素的PK/PD指數(shù)并不代表去甲萬(wàn)古霉素的指數(shù)，張菁[18]對(duì)去甲萬(wàn)古霉素群體PK/PD進(jìn)行了研究，PK/PD指數(shù)為AUC24/MIC，而%T＞MIC與臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效之間關(guān)系不明顯；當(dāng)去甲萬(wàn)古霉素治療葡萄球菌和腸球菌感染患者達(dá)到95%以上治愈率時(shí)，去甲萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄球菌的PK/PD指數(shù)為AUC24/MIC＞579.90、對(duì)腸球菌的PK/PD指數(shù)為AUC24/MIC＞637.67。吳干斌等[20]以此研究結(jié)果為基礎(chǔ)，以去甲萬(wàn)古霉素對(duì)腸球菌的PK/PD指數(shù)AUC24/MIC≥638 為靶值，利用蒙特卡羅軟件進(jìn)行模擬，得到相應(yīng)的目標(biāo)達(dá)標(biāo)概率（PTA） 和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR），篩選不同腎功能患者的最佳給藥方案。不同的疾病和研究設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致不同的結(jié)果，Wang等[21]對(duì)90例靜脈滴注去甲萬(wàn)古霉素（經(jīng)驗(yàn)初始給藥方案為 16～24 mg·kg-1·d-1，分2次給藥，之后根據(jù)臨床情況調(diào)整用量）的血液惡性腫瘤患兒進(jìn)行PK/PD分析，主要以MRSA感染為主，因不同陽(yáng)性菌感染，混雜因素較多，得出其PK/PD指數(shù)為AUC24/MIC≥221.06，并提出MIC 1 mg/L為去甲萬(wàn)古霉素的流行病學(xué)折點(diǎn)。

2.3 臨床療效及不良反應(yīng)

去甲萬(wàn)古霉素臨床適應(yīng)證與萬(wàn)古霉素相似[22]，主要適用于耐藥革蘭陽(yáng)性菌（MRSA、MRCNS、PRSP等）所致的呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血流感染、骨關(guān)節(jié)感染、感染性心內(nèi)膜炎、皮膚及軟組織等嚴(yán)重感染，也可用于青霉素過(guò)敏者或經(jīng)青霉素類或頭孢菌素類抗生素治療無(wú)效的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染患者。同時(shí)口服去甲萬(wàn)古霉素（0.4 g，4次/d）也可有效治療艱難梭菌所致假膜性腸炎[23]。多項(xiàng)研究顯示與萬(wàn)古霉素治療陽(yáng)性菌感染相比，兩者的臨床有效率、細(xì)菌清除率相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24-28]。見(jiàn)表2。但由于去甲萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)品的效價(jià)比進(jìn)口萬(wàn)古霉素效價(jià)高出10%，因此同等劑量的去甲萬(wàn)古霉素作用強(qiáng)度較強(qiáng)， 0.4 g去甲萬(wàn)古霉素約相當(dāng)于0.5 g萬(wàn)古霉素，兩藥臨床應(yīng)用時(shí)給藥方案不盡相同。相比于去甲萬(wàn)古霉素，萬(wàn)古霉素通常每天總劑量2 g，給藥方式可分為1 g，1次/12 h或者600 mg ，1次/6 h靜脈滴注給藥；兒童、嬰兒每天40 mg/kg，分2～4次靜脈滴注，新生兒每次給藥劑量 10～15 mg/kg，2～3次；萬(wàn)古霉素還對(duì)老年人的臨床應(yīng)用作了特殊說(shuō)明，老年人一般0.5 g，1次/12 h或1 g，1次/d；當(dāng)患者處于不同腎功能損害時(shí)，萬(wàn)古霉素的給藥調(diào)整方案也不盡一致，具體可參考第48版《熱病》中的治療指南。

去甲萬(wàn)古霉素是治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的較安全的國(guó)產(chǎn)抗生素。自2001年進(jìn)行工藝改進(jìn)，去甲萬(wàn)古霉素的純度達(dá)到95%以上，所導(dǎo)致的皮疹，耳、腎毒性發(fā)生率大大降低。見(jiàn)表2。劉曉東等[29]報(bào)道去甲萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最早為首次用藥后5 min，最遲發(fā)生時(shí)間為連續(xù)用藥后第22天，與萬(wàn)古霉素相似。劉楊等[30]對(duì)965例靜脈滴注去甲萬(wàn)古霉素的住院患者進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室安全性評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.29%。腎功能損害占4.04%，常在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮升高，僅有2例表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，可能與去甲萬(wàn)古霉素使用有關(guān)；肝功能損害占2.38%，多為輕中度、可耐受；過(guò)敏反應(yīng)占1.76%，主要表現(xiàn)為皮疹，常見(jiàn)于用藥1周左右后；消化道反應(yīng)占0.83%，主要表現(xiàn)為輕度惡心、納差、腹脹等。偶見(jiàn)聽(tīng)力減退（2例）、周圍血象白細(xì)胞降低（2例）、靜脈炎（1例）。另有一項(xiàng)北京20家醫(yī)院、前瞻性的去甲萬(wàn)古霉素臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)[31]，結(jié)果基本與劉楊等[30]報(bào)道相似。且有研究提示[29]若靜脈滴注速度過(guò)快可能引起紅人綜合征（1.9%）、呼吸困難、低血壓等，因此輸注時(shí)間應(yīng)＞1 h。

表2 去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素的臨床療效及不良反應(yīng)比較

2.4 特殊人群

去甲萬(wàn)古霉素因其耳、腎毒性，在特殊人群中使用可能需要調(diào)整給藥劑量。由于該藥主要是通過(guò)腎臟清除，因此不同腎功能狀態(tài)患者應(yīng)采用不同的給藥方案。張菁等[32]對(duì)診斷或擬診為革蘭陽(yáng)性菌感染的146例患者的PK/PD分析顯示患者內(nèi)生肌酐清除率的變化對(duì)去甲萬(wàn)古霉素清除率會(huì)有一定影響，不同腎功能狀態(tài)減退患者可根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥方案，見(jiàn)表3。

表3 不同腎功能狀態(tài)患者去甲萬(wàn)古霉素給藥方案推薦

張菁等[33]報(bào)道兩組健康受試者靜脈滴注去甲萬(wàn)古霉素800 mg后的體內(nèi)PK過(guò)程符合二室模型，老年與年輕受試者相比，AUC增加，消除半衰期延長(zhǎng)，表觀分布容積增大，總清除率及腎清除率降低，上述差異可能主要因老年人腎臟血流量減少，肌酐清除率降低，易致藥物在體內(nèi)積蓄。侯沐欣等[24]對(duì)105例老年感染患者比較了使用去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素腎毒性的差異，結(jié)果顯示去甲萬(wàn)古霉素組患者尿素氮、肌酐水平均短暫升高，兩藥均對(duì)患者的腎功能有一定影響，但停藥后即恢復(fù)，不良反應(yīng)均較輕且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究顯示老年人群的腎臟毒性較年輕人發(fā)生率明顯升高[34]。但老年人應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素大多數(shù)是安全的，建議老年感染患者在應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素時(shí)，即使腎功能測(cè)定在正常范圍內(nèi)，也應(yīng)適當(dāng)減少藥物劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，同時(shí)也可監(jiān)測(cè)某些預(yù)測(cè)早期腎損害的指標(biāo)[35]、聽(tīng)力變化，進(jìn)行TDM。

去甲萬(wàn)古霉素是兒科治療革蘭陽(yáng)性菌嚴(yán)重感染的重要抗生素。王俊等[36]將49例使用去甲萬(wàn)古霉素的患兒按體質(zhì)量中位數(shù)校正，將成人去甲萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型外推得到兒童模型，通過(guò)擬合優(yōu)度圖、可視化預(yù)測(cè)檢驗(yàn)及正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差驗(yàn)證外推模型的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)性能，模型結(jié)果顯示說(shuō)明書(shū)中的小兒給藥方案中劑量可能偏低。當(dāng)去甲萬(wàn)古霉素用于治療不同MIC值（0.25、0.5、0.75、1 mg/L）的細(xì)菌感染時(shí)，要使PTA達(dá)到90%以上，對(duì)葡萄球菌屬的日劑量應(yīng)分別為16、32、48、＞48 mg/kg，治療腸球菌屬感染的日劑量應(yīng)分別為16、24、32、40 mg/kg。

2.5 TDM

去甲萬(wàn)古霉素個(gè)體差異較大，治療窗較窄。臨床實(shí)踐中建議對(duì)去甲萬(wàn)古霉素進(jìn)行TDM，對(duì)于患者預(yù)后、病原菌清除、減少不良反應(yīng)都有重要意義，特別是對(duì)腎功能減退、老年人、新生兒等特殊群體患者，或者大劑量且長(zhǎng)療程的重癥患者，或者合用其他耳腎毒性藥物的患者[37-40]。也有研究表明有必要對(duì)神經(jīng)外科術(shù)后患者的血清和腦脊液同時(shí)進(jìn)行TDM[41]。

去甲萬(wàn)古霉素TDM采樣時(shí)機(jī)，臨床一直參考萬(wàn)古霉素指南[2]。具體的TDM判斷標(biāo)準(zhǔn)也是沿用萬(wàn)古霉素，之前國(guó)內(nèi)萬(wàn)古霉素TDM的谷濃度參考區(qū)間為5～10 mg/L，但在2009年之后美國(guó)傳染病學(xué)（IDSA）在萬(wàn)古霉素應(yīng)用指南和2011年MRSA治療指南中提出，血藥谷濃度臨床上應(yīng)控制在10 mg/L以上，對(duì)于復(fù)雜性感染，血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20 mg/L。但由于大量成人和兒童重癥感染患者谷濃度達(dá)15～20 mg/L，增加了腎毒性發(fā)生的報(bào)道，因此2020年國(guó)際指南更新修訂了萬(wàn)古霉素給藥和監(jiān)測(cè)內(nèi)容，推薦萬(wàn)古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染時(shí)，AUC/MIC應(yīng)維持在400～600，以達(dá)到臨床療效并保證患者安全性[3]。2020年國(guó)內(nèi)更新版萬(wàn)古霉素專家共識(shí)[42]推薦監(jiān)測(cè)谷濃度或AUC；24推薦成人患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在10～15 mg/L；建議兒童患者或新生兒的穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在5～15 mg/L；對(duì)于嚴(yán)重MRSA感染的成人患者，建議萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在10～20 mg/L；建議AUC24維持在400～650 mg·h/L。由于去甲萬(wàn)古霉的PK/PD指數(shù)與萬(wàn)古霉素不盡相同，還需大量臨床試驗(yàn)來(lái)探究其合理的TDM指標(biāo)及參數(shù)。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，醫(yī)院感染中革蘭陽(yáng)性菌仍以金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌等常見(jiàn)，細(xì)菌耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，多重耐藥菌傳播的形勢(shì)日益嚴(yán)峻，近期CHINET研究報(bào)道除三級(jí)醫(yī)院檢出極少數(shù)萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌外，其他均未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥革蘭陽(yáng)性菌株[43-45]，去甲萬(wàn)古霉素和萬(wàn)古霉素依然是治療革蘭陽(yáng)性菌感染的“最后一道防線”。且去甲萬(wàn)古霉素更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，在取得良好療效的同時(shí)可更加合理使用衛(wèi)生醫(yī)療資源，減輕患者負(fù)擔(dān)，挽救患者生命[46]。