無(wú)重金屬量子點(diǎn)在化療藥物遞送中的研究進(jìn)展*

馬 然 ，廖春燕

(1. 四川大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院， 成都 610065；2. 國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心， 成都 610065)

0 引 言

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》顯示，由于平均壽命增加及人口結(jié)構(gòu)老齡化，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病/死亡率已居全球第一[1-2]。化療作為癌癥治療的重要手段，可以顯著延長(zhǎng)患者的生存周期并提高生活質(zhì)量，然而嚴(yán)重的毒副作用如脫發(fā)、嘔吐、體重下降、食欲減退等[3-4]，極大限制了化療藥物的使用劑量并影響了藥物的療效。雖然目前臨床上也有其他治療手段，如免疫療法、放射療法等，但化療仍然是腫瘤一線治療的首選方案。為了降低藥物全身毒性、增加機(jī)體內(nèi)滯留時(shí)間、提高藥物穩(wěn)定性和改善化療藥物治療效果，人們選用納米載體遞送化療藥物[5-6]。

量子點(diǎn)(quantum dots，QDs)是一類尺寸在2～10 nm之間的半導(dǎo)體納米晶體[7-9]，當(dāng)它的粒徑小于或等于其波爾激子半徑時(shí)，電子和空穴被量子限域，連續(xù)能帶變成分立能級(jí)結(jié)構(gòu)，將引起量子尺寸效應(yīng)、介電限域效應(yīng)和量子隧道效應(yīng)，并表現(xiàn)出介于宏觀和微觀物體之間的特殊物理化學(xué)性質(zhì)[10-11]。QDs在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有一系列優(yōu)勢(shì)，例如它的表面狀態(tài)豐富、表面結(jié)構(gòu)多樣化，允許人們進(jìn)行多種化學(xué)修飾和改性[12-14]等。利用這些獨(dú)特性質(zhì)，基于QDs設(shè)計(jì)的納米載體近年來(lái)已經(jīng)在化療藥物遞送領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展[15-16]。

目前已有報(bào)道將傳統(tǒng)量子點(diǎn)如硒化鎘/硒化鋅量子點(diǎn)(CdSe/ZnSe QDs)、硒化鎘/硫化鋅量子點(diǎn)(CdSe/ZnS QDs)等用于化療藥物遞送，但由于它們都含有重金屬元素，不僅難于獲得、合成工藝復(fù)雜，且對(duì)身體具有一定的毒副作用，難以在臨床上廣泛應(yīng)用[17-18]。為解決上述問(wèn)題，無(wú)重金屬量子點(diǎn)(non-heavy metal quantum dots, NHM-QDs)受到了越來(lái)越多的關(guān)注；它們的原材料不含重金屬、合成簡(jiǎn)單，且往往毒性較低、生物相容性良好。本文討論了作為藥物載體被研究應(yīng)用得最多的幾種無(wú)重金屬量子點(diǎn)，即碳量子點(diǎn)(CQDs)、石墨烯量子點(diǎn)(GQDs)、黑磷量子點(diǎn)(BPQDs)和氧化鋅量子點(diǎn)(ZnO QDs)的常用合成方法，并重點(diǎn)綜述了它們?cè)诨熕幬镞f送方面的研究進(jìn)展及發(fā)展中需要解決的問(wèn)題。

1 無(wú)重金屬量子點(diǎn)的合成

NHM-QDs的制備方法可分為自下而上和自上而下兩大類。自下而上法即以小分子作為前驅(qū)體通過(guò)一系列的化學(xué)反應(yīng)制備NHM-QDs，比如水熱法、溶液化學(xué)法、化學(xué)氣相沉積法等；而自下而上法的主體思路則是通過(guò)物理或化學(xué)方法將大尺寸的材料切割成小尺寸的NHM-QDs，比如常見(jiàn)的液體剝離法、機(jī)械剝離法、電化學(xué)氧化法等。表1對(duì)NHM-QDs常見(jiàn)的制備方法及相應(yīng)優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。

表1 典型無(wú)重金屬量子點(diǎn)的常用制備方法Table 1 Most commonly used methods for the synthesis of typical NHM-QDs

2 無(wú)重金屬量子點(diǎn)在化療藥物遞送方面的研究進(jìn)展

無(wú)重金屬量子點(diǎn)在一定程度上很好地滿足了納米載體所需具備的一系列要求，如低細(xì)胞毒性、生物相容性優(yōu)異、載藥能力強(qiáng)等，近年來(lái)在化療藥物遞送領(lǐng)域取得了較多研究進(jìn)展。

2.1 碳量子點(diǎn)遞藥體系

碳量子點(diǎn)(carbon quantum dots，CQDs)作為熒光納米材料的一種，具有優(yōu)異的生物相容性、水溶性、低毒性和光學(xué)性能[30]，可以標(biāo)記定位腫瘤細(xì)胞，對(duì)尋找癌變部位具有指導(dǎo)作用[31]。此外，CQDs的π電子共軛結(jié)構(gòu)與表面的各種親水基團(tuán)如-NH2、-OH和-COOH使其可以通過(guò)共價(jià)偶聯(lián)或超分子相互作用(如靜電作用、π-π堆積等)負(fù)載化療藥物[32]，進(jìn)而提高藥物的溶解度、增加體內(nèi)滯留時(shí)間并減少藥物毒副作用[30,33]，在藥物傳遞領(lǐng)域具有突出的應(yīng)用價(jià)值。

利用羧基與氨基的縮合反應(yīng)是CQDs與化療藥物分子共價(jià)偶聯(lián)的主要策略。Samimi等[34]合成了氮摻雜碳量子點(diǎn)(N-CQDs)，并將其與奎寧酸(quinic acid)結(jié)合，如圖1所示；借助于奎寧酸與乳腺癌組織中過(guò)表達(dá)的血管生成因子親和力強(qiáng)這一特性[35]，得到的載體N-CQDs-Quinic acid可以在乳腺癌細(xì)胞處富集。然后再通過(guò)靜電作用在該載體上負(fù)載化療藥物吉西他濱(Gem)制備出納米遞藥系統(tǒng)N-CQD-Quinic acid-Gem。研究證實(shí)，奎寧酸偶聯(lián)的N-CQDs具有優(yōu)異的發(fā)光性能和腫瘤富集能力，是一種很好的多功能納米載體；載藥后得到的N-CQD-Quinic acid-Gem與Gem單體相比細(xì)胞毒性和腫瘤抑制能力更強(qiáng)，在腫瘤診斷和治療一體化方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖1 N-CQD-Quinic acid合成示意圖[34]Fig 1 Schematic illustration of N-CQD-Quinic acid preparation[34]

上述策略中 CQDs 與藥物分子是通過(guò)共價(jià)鍵合的方式進(jìn)行的，操作相對(duì)比較繁瑣，而直接通過(guò)靜電作用構(gòu)建載藥體系可以很好地解決這一問(wèn)題。Zavareh等[36]將CQDs與殼聚糖結(jié)合，并同時(shí)負(fù)載5-氟尿嘧啶(5-FU)和適配體(Apt)構(gòu)建了(5-FU-CS-CQD-Apt)納米粒子。其中，殼聚糖和5-FU可以與帶負(fù)電的CQDs通過(guò)靜電相互作用相結(jié)合，為CQDs提供正電荷的同時(shí)也提高了體系的穩(wěn)定性，使納米粒子能更好地與細(xì)胞表面相互作用；此外，還能賦予納米粒子pH敏感性，在腫瘤治療中得以發(fā)揮更大的應(yīng)用價(jià)值。研究證實(shí)，5-FU-CS-CQD-Apt對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)具有較高毒性，可作為乳腺癌治療的潛在納米載體。

以上工作為CQDs在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的思路，也展示出其顯著的藥物遞送潛力。但是如何利用天然碳源高效生產(chǎn)出均質(zhì)、高純的CQDs還有待深入研究[37-38]。此外，在CQDs的制備中通常需要使用強(qiáng)酸或其他有機(jī)溶劑，包含復(fù)雜的后處理工序[39]，因此開(kāi)發(fā)出一種流程簡(jiǎn)單、原料可再生的環(huán)保制備技術(shù)也就顯得極為重要。

2.2 石墨烯量子點(diǎn)遞藥體系

近年來(lái)，新型的零維碳納米材料石墨烯量子點(diǎn)( graphene quantum dots，GQDs) ，由于兼具石墨烯的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和碳量子點(diǎn)的邊界效應(yīng)及量子限域效應(yīng)而受到廣泛關(guān)注[40-41]。GQDs的物理化學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，不僅毒性低、比表面積大、水溶性和生物相容性良好，還具有獨(dú)特的光學(xué)性能，如熒光發(fā)射可調(diào)、吸收光譜寬且連續(xù)、熒光量子產(chǎn)率高和光學(xué)穩(wěn)定性極佳等，適合于多種生物應(yīng)用[42-44]；此外，GQDs含有各式官能團(tuán)(如羧基、羥基、羰基和環(huán)氧等)且其sp2碳富含π電子，這些結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)使得GQDs可以通過(guò)π-π相互作用和氧官能團(tuán)功能化實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的更強(qiáng)結(jié)合，成為理想的藥物載體[15,45]。下面簡(jiǎn)要介紹GQDs用于藥物遞送的最新研究實(shí)例。

與碳量子點(diǎn)類似，GQDs可以通過(guò)羧基與氨基間的縮合反應(yīng)偶聯(lián)化療藥物分子。比如，Sheng等[46]利用GQDs表面的-COOH與化療藥物阿糖胞苷(Cyt)表面的-NH2反應(yīng)來(lái)負(fù)載Cyt，再包覆殼聚糖(CS)凝膠，最終得到遞藥系統(tǒng)CS/GQDs/Cyt，如圖2(a)所示。由于CS凝膠極大地抑制了GQDs的團(tuán)聚，因此與GQDs相比，CS/GQDs的熒光穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。此外，Cyt包載是通過(guò)酰胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，在酸性介質(zhì)中GQDs和Cyt之間的酰胺鍵水解，使Cyt得以從載體中釋放，由此可見(jiàn)CS/GQDs/Cyt具有pH敏感性。上述研究結(jié)果為利用殼聚糖等天然多糖構(gòu)建智能、便捷的藥物控釋體系提供了新的途徑。

除了共價(jià)偶聯(lián)，GQDs還可以通過(guò)π-π相互作用實(shí)現(xiàn)藥物分子的高效吸附結(jié)合。Hu等[47]設(shè)計(jì)了基于GQD的納米飛行器(SCNAs)，它可穿透和遞送抗癌藥物到達(dá)深部腫瘤處。在該SCNAs的制備過(guò)程中，GQDs作為藥物的強(qiáng)吸附劑，可通過(guò)π-π堆積作用將DOX整合到其表面，實(shí)現(xiàn)化療藥物的有效負(fù)載。當(dāng)SCNAs到達(dá)腫瘤組織后，會(huì)響應(yīng)腫瘤組織處的微酸環(huán)境實(shí)現(xiàn)聚集轉(zhuǎn)變；此外，在近紅外光的照射下，GQDs可以通過(guò)局部高溫破壞腫瘤球體，同時(shí)SCNAs分解為5 nm的DOX/GQD單體，促進(jìn)化療藥物深入腫瘤組織發(fā)揮藥效，從而有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，如圖2(b)所示。

圖2 CS/GQD/Cyt制備示意圖(a) [46]; SCNAs在腫瘤弱酸性環(huán)境中聚集轉(zhuǎn)變和NIR激活分解示意圖(b) [47]Fig 2 Schematic illustration showing the preparation of CS/GQDs/Cyt (a) [46], SCNAs for hierarchical tumor targeting through an aggregation transition in the weak acidity of the tumor environment and NIR-activated disassembly of SCNAs into DOX/GQDs (b) [47]

石墨烯量子點(diǎn)是運(yùn)輸藥物的優(yōu)良載體，在納米載藥系統(tǒng)的構(gòu)建方面具有重要的應(yīng)用前景；但是要使GQDs真正應(yīng)用于臨床，還有許多問(wèn)題亟待解決。比如目前只能小規(guī)模合成GQDs且得到的產(chǎn)物尺寸分布不均，因此必須盡快找到一種能對(duì)GQDs形狀和尺寸進(jìn)行調(diào)控的量化合成方法。此外，在完成藥物遞送后，如何增加GQDs載體的體內(nèi)降解速度，減少體內(nèi)蓄積也是值得考慮的問(wèn)題。

2.3 黑磷量子點(diǎn)遞藥體系

黑磷量子點(diǎn)(black phosphorus quantum dots，BPQDs)由于其優(yōu)異的物理化學(xué)性能在藥物遞送方面極具應(yīng)用潛力。首先，BPQDs易與氧氣和水發(fā)生氧化反應(yīng)，最終的降解產(chǎn)物為無(wú)毒性的磷酸鹽和磷酸酯，它們不僅是人體代謝產(chǎn)物，同時(shí)也可作為體內(nèi)其他生物反應(yīng)的底物[48-50]，因此BPQDs具有良好的生物相容性和生物降解性。其次，在BPQDs結(jié)構(gòu)中每個(gè)磷原子都具有孤對(duì)電子，故擁有一定表面活性[51]，可以實(shí)現(xiàn)多種表面改性與修飾。比如，Sun等[52]報(bào)道了PEG對(duì)BPQDs的表面改性，Luo等[53]在BPQDs上成功修飾了功能性小分子葉酸。此外，黑磷(BP)表面的褶皺結(jié)構(gòu)使其具有高比表面積，從而適用于負(fù)載藥物；并且由于磷酸的作用，BP表面帶負(fù)電荷，可以通過(guò)靜電相互作用負(fù)載帶正電荷的藥物分子或納米顆粒[54-56]。

基于以上性質(zhì)，Wang等[57]將葉酸(folic acid)偶聯(lián)到BPQDs表面，并利用靜電作用負(fù)載化療藥物DOX，成功構(gòu)建出PEG@BPQD@DOX遞藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了葉酸受體介導(dǎo)的三重協(xié)同靶向腫瘤治療。上述體系的載藥量高達(dá)65%，這證實(shí)了BPQDs作為遞藥載體具有較高載藥能力，而且PEG@BPQD@DOX具有良好的生物相容性并能被靶細(xì)胞有效內(nèi)化；此外，BPQDs可同時(shí)發(fā)揮光動(dòng)力治療和光熱治療功效。這一基于BPQDs的遞藥系統(tǒng)同時(shí)具備光動(dòng)力治療、光熱治療、化療和多模態(tài)成像功能，具有優(yōu)異的腫瘤抑制效果，如圖3所示。

圖3 FA-PEG @ BPQD @ DOX納米復(fù)合材料的制備及其光動(dòng)力療法、光熱療法和化學(xué)療法協(xié)同抗癌機(jī)理示意圖[57]Fig 3 A schematic of the preparation of the FA-PEG@BPQD@DOX nanocomposite and its anticancer mechanism of the combination of photodynamic therapy,photothermal therapy and chemotherapy[57]

此外，BPQDs還可作為多孔納米載體的封蓋/開(kāi)關(guān)材料，在化療藥物遞送中發(fā)揮關(guān)鍵作用。比如，Wu 等[58]設(shè)計(jì)了一種命名為ss-Fe3O4@C的納米載體，表面封蓋著B(niǎo)PQDs。ss-Fe3O4@C擁有雙層球殼狀結(jié)構(gòu)：內(nèi)部的磁鐵礦層表現(xiàn)出超順磁性，外層的介孔碳層也有一個(gè)直徑為67 nm的中心腔；DOX可以通過(guò)π-π堆積和疏水相互作用成功包裹在ss-Fe3O4@C 納米粒子上。而外層的BPQDs作為化療藥物釋放的“守衛(wèi)者”發(fā)揮著封蓋劑的功能，同時(shí)也是載藥的額外介質(zhì)。研究者分析了該體系中阿霉素的釋放動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)在pH值=5.0 條件下，用近紅外光和10 mM谷胱甘肽共同作用腫瘤細(xì)胞時(shí)，阿霉素的釋放率可達(dá) 80%以上。

綜上，由于BPQDs具有光熱性能、生物相容性和生物降解性良好等突出優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤治療中應(yīng)用前景廣闊；當(dāng)它作為載體負(fù)載化療藥物時(shí)，還可以實(shí)現(xiàn)多重協(xié)同腫瘤治療并具有多模態(tài)成像功能。但是BPQDs的固有穩(wěn)定性差，在氧氣和水的作用下會(huì)快速降解，導(dǎo)致載藥功能失效與光學(xué)特性惡化，這在一定程度上阻礙了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用[59-60]。為解決這一問(wèn)題，研究者進(jìn)行了大量努力，取得了良好進(jìn)展：如使用金屬或高電負(fù)性元素材料對(duì)BPQDs表面進(jìn)行修飾[50,59-63]、利用生物聚合物涂層來(lái)減少BPQDs與氧氣和水分的接觸[59]，或以聚多巴胺(PDA)為涂層材料對(duì)BPQDs表面進(jìn)行鈍化等[64]。上述這些策略各有優(yōu)缺點(diǎn)，為BPQDs穩(wěn)定給藥、高效腫瘤治療提供了有利的參考。

2.4 氧化鋅量子點(diǎn)遞藥體系

氧化鋅量子點(diǎn)(ZnO QDs)具有細(xì)胞毒性低、生物相容性好、易于制備和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊[65-66]。特別地，ZnO QDs對(duì)酸具有響應(yīng)性，當(dāng)pH值<5.5時(shí)，ZnO QDs可以迅速降解為Zn2+[67]，而Zn2+對(duì)腫瘤細(xì)胞具有毒性，有助于實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療癌癥；Nel等[68]詳細(xì)研究了ZnO QDs的溶解行為，發(fā)現(xiàn)氧化鋅量子點(diǎn)只有在溶解后才表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性作用，并優(yōu)先殺死癌細(xì)胞?；谏鲜鰞?yōu)異性能，ZnO QDs可用于構(gòu)建pH響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)，有效實(shí)現(xiàn)化療藥物的緩/控釋。

比如，Cai等[69]報(bào)道了一種基于PEG修飾氧化鋅量子點(diǎn)(PEG-ZnO QDs)的pH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，用于癌細(xì)胞內(nèi)藥物的控制釋放：負(fù)載化療藥物阿霉素(DOX)的改性ZnO QDs被癌細(xì)胞吸收后可以響應(yīng)核內(nèi)體/溶酶體中的酸性環(huán)境，溶解產(chǎn)生Zn2+，同時(shí)觸發(fā)阿霉素的釋放，起到Zn2+和DOX的協(xié)同抗腫瘤作用。其藥物遞送示意如圖4所示。研究結(jié)果表明，PEG-ZnO QDs的DOX載藥量高達(dá)30%，對(duì)應(yīng)于83.4%的負(fù)載率。在pH值=5.0的緩沖液中，在80 h后可釋放近72%的DOX，而在pH值=7.4的緩沖液中釋放的DOX的量不超過(guò)36%。

圖4 基于ZnO QDs的pH響應(yīng)性藥物遞送平臺(tái)作用機(jī)理示意圖[69]Fig 4 Schematic illustration of pH-responsive drug delivery platform based on ZnO QDs[69]

由此可見(jiàn)，ZnO QDs在構(gòu)建pH響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)方面具有較大優(yōu)勢(shì)：腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境可以很好地觸發(fā)ZnO QDs的降解反應(yīng)，產(chǎn)生Zn2+的同時(shí)也可釋放負(fù)載的化療藥物，實(shí)現(xiàn)協(xié)同腫瘤治療的功效。但值得注意的是，ZnO QDs的水穩(wěn)定性較差且在體內(nèi)容易聚集[70-72]，因此ZnO QDs藥物遞送系統(tǒng)的血液循環(huán)時(shí)間還有待提升。近年來(lái)，研究者試圖采用表面功能化修飾的方法解決這一問(wèn)題，取得了一定進(jìn)展：利用兩性離子聚合物包覆ZnO QDs可以延長(zhǎng)其體內(nèi)滯留時(shí)間， 而利用甲基丙烯酸甲酯(MMA)[73]、聚苯乙烯(PS)[74]、葉酸[75]和透明質(zhì)酸[69]等聚合物可對(duì)ZnO QDs進(jìn)行改性，改善原有性能。比如，Wang等[76]利用兩性離子聚合物CBMA-co-DMAEMA包覆ZnO QDs，構(gòu)建了一種新型的pH響應(yīng)性化療藥物遞送載體，顯著提高了ZnO QDs的水穩(wěn)定性，增加其血液循環(huán)時(shí)間，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)ZnO QDs的內(nèi)吞。研究者選擇DOX作為模型藥物，通過(guò)共價(jià)作用和Zn2+-DOX螯合物的形成將其負(fù)載到修飾后的ZnO QDs上，得到納米遞藥系統(tǒng)ZnO@P(CBMA-co-DMAEMA) -DOX。上述納米遞藥系統(tǒng)進(jìn)入癌細(xì)胞后，可實(shí)現(xiàn)溶酶體酸降解，釋放抗癌藥物DOX，從而實(shí)現(xiàn)Zn2+協(xié)同腫瘤治療。上述工作為改善ZnO QDs遞藥載體水穩(wěn)定性差、體內(nèi)易聚集的這一問(wèn)題提供了有效的改性策略，相信隨著研究的不斷深入，未來(lái)會(huì)有更多新思路的誕生。

3 小 結(jié)

NHM-QDs由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)、較小的尺寸和易于修飾的表面結(jié)構(gòu)，在藥物遞送方面具有較大應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和潛在的臨床應(yīng)用前景。表2對(duì)本文涉及的各NHM-QDs在化療藥物遞送方面的特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。其中WDQ(mg)為無(wú)重金屬量子點(diǎn)遞藥體系的質(zhì)量，WD(mg)無(wú)重金屬量子點(diǎn)所負(fù)載的藥物質(zhì)量，Wi(mg)為投放藥物的質(zhì)量，WQ(mg)為無(wú)重金屬量子點(diǎn)的質(zhì)量，Ws(mg)為上清液中藥物的質(zhì)量。

表2 本文涉及的各種無(wú)重金屬量子點(diǎn)在化療藥物遞送方面的特點(diǎn)總結(jié)Table 2 Summary of the characteristics of each non-heavy metal quantum dots involved in this paper in termsof chemotherapeutic drug delivery

4 結(jié) 語(yǔ)

盡管NHM-QDs在化療藥物遞送方面具有優(yōu)勢(shì)，但仍有一系列問(wèn)題亟待解決。首先便是生物安全性問(wèn)題，如何研制出更高穩(wěn)定性和低毒性的NHM-QDs是其作為藥物載體的前提和基礎(chǔ)。雖然NHM-QDs的毒副作用相比于傳統(tǒng)量子點(diǎn)已經(jīng)有所下降，但當(dāng)其作為藥物載體時(shí)仍會(huì)不可避免地對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性；因此能否開(kāi)發(fā)一類由內(nèi)源性物質(zhì)構(gòu)筑、天然無(wú)毒的量子點(diǎn)就顯得尤為關(guān)鍵。此外，科學(xué)家們常常通過(guò)在無(wú)機(jī)量子點(diǎn)表面包裹有機(jī)涂層來(lái)增加其生物相容性(如用PEG包覆[77])，而有機(jī)層破裂導(dǎo)致的無(wú)機(jī)核心暴露則會(huì)成為量子點(diǎn)體內(nèi)毒性的來(lái)源之一。如何改善NHM-QDs的合成工藝，選擇適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)層材料，并提高有機(jī)層的穩(wěn)定性具有重要意義。另外，目前對(duì)于NHM-QDs的生物毒性評(píng)價(jià)體系仍不夠完善，相關(guān)的毒理學(xué)研究也不夠充分；對(duì)于不同種類NHM-QDs通過(guò)血液的運(yùn)輸后的組織分布情況、代謝數(shù)據(jù)還沒(méi)有系統(tǒng)地歸納，這為NHM-QDs進(jìn)一步的臨床應(yīng)用造成了阻礙。

其次，如何獲得高質(zhì)量、可大規(guī)模生產(chǎn)、合成方法簡(jiǎn)單的NHM-QDs也有待解決。以GQDs為例，現(xiàn)有的合成方法大多規(guī)模較小且得到的產(chǎn)品尺寸分布不均，因此急需找到一種更高效且能對(duì)GQDs 的形狀和尺寸進(jìn)行調(diào)控的合成方法[78]。另外，在NHM-QDs的合成過(guò)程中如何實(shí)現(xiàn)其尺寸的精確控制異常重要。對(duì)于負(fù)載化療藥物用于腫瘤治療的NHM-QDs而言，其一方面需具有EPR 效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect)，可以有效富集在腫瘤組織處；另一方面又要擁有較大的表面積以實(shí)現(xiàn)化療藥物的高包載。如果無(wú)法得到合適粒徑的NHM-QDs，則無(wú)法滿足特定化療藥物遞送場(chǎng)合的需要。

最后，有關(guān)NHM-QDs主動(dòng)靶向組織的有效性研究還需繼續(xù)深入。量子點(diǎn)由于其較小的尺寸，在進(jìn)入生物體后，會(huì)被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)非特異性識(shí)別和攝取，并迅速?gòu)难貉h(huán)中被清除[79]，因此如何實(shí)現(xiàn)量子點(diǎn)載藥體系對(duì)腫瘤組織的精確定位就顯得極為重要。近年來(lái)，研究者已經(jīng)做出了諸多有價(jià)值的嘗試：如在量子點(diǎn)表面接枝葉酸[57]、氨基葡萄糖使其靶向腫瘤細(xì)胞[80]，運(yùn)用RGD短肽修飾的水相合成近紅外量子點(diǎn)對(duì)活體腫瘤實(shí)現(xiàn)了主動(dòng)靶向[81]等。但上述手段對(duì)于某些表面官能團(tuán)較少的NHM-QDs操作困難，且接枝靶向分子的數(shù)量仍難以調(diào)控，有時(shí)靶向分子甚至?xí)c待負(fù)載藥物競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn)[82]，具有一定的不可控性。

總之，NHM-QDs在藥物遞送方面的應(yīng)用研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，必將受到越來(lái)越多的關(guān)注。通過(guò)綠色合成路線實(shí)現(xiàn)NHM-QDs的高效低毒、大規(guī)?？煽睾铣墒瞧湮磥?lái)的發(fā)展趨勢(shì)之一。此外，由于量子點(diǎn)獨(dú)特的光學(xué)特性，在藥物遞送的同時(shí)還能實(shí)現(xiàn)生物成像，因此基于NHM-QDs的診療一體化研究也會(huì)大放異彩。相信在不久的將來(lái)，NHM-QDs能在疾病診斷和治療中發(fā)揮出更大的作用。