含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病中期療效前瞻性隊(duì)列研究

裴 異，陳檢才，封文軍，楊曉云，黃云輝，何 芳，胡羽萌，雷麗萍，施 利

(1. 南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院結(jié)核病診療中心，湖南 長(zhǎng)沙 410007； 2. 郴州市二醫(yī)院結(jié)核科，湖南 郴州 423000)

我國(guó)是普通結(jié)核病與耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，2019年我國(guó)利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)和耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB) 新發(fā)患者數(shù)為6.6萬例，僅次于印度，位居全球第二[1]。MDR-TB治療療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、不良反應(yīng)多，預(yù)后差[2-4]，被稱為“會(huì)傳染的癌癥”。目前全球RR/MDR-TB平均治療成功率為56%，廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB) 治療成功率僅39%。在我國(guó)2016年一項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有52%的RR/MDR-TB患者治愈或完成了18～24個(gè)月療程，XDR-TB的治療效果則更差[1]。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline，BDQ)是一種通過抑制分枝桿菌5’-三磷酸腺苷合成酶而發(fā)揮抗菌及殺菌作用的二芳基喹啉類藥物[5]，是近45年來第一種上市的抗結(jié)核病新藥，于2012年在美國(guó)上市，主要用于治療耐藥結(jié)核病，目前已在全球100多個(gè)國(guó)家廣泛使用。在一項(xiàng)針對(duì)MDR/XDR-TB隊(duì)列的隨機(jī)II b期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，BDQ聯(lián)合方案24周痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(79% VS 58%)和120周治愈率(62% VS 44%)均有所提高，然而BDQ組的全因死亡率較高[6-7]。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，WHO于2013年建議對(duì)BDQ實(shí)施積極的藥物安全管理和監(jiān)測(cè)[8]。我國(guó)引入BDQ時(shí)間相對(duì)較晚，對(duì)BDQ的研究報(bào)道較少，使用經(jīng)驗(yàn)有限。本研究分析本院含BDQ方案治療的69例MDR/XDR-TB患者24周臨床療效，為BDQ在我國(guó)安全有效地使用提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年3月—2019年9月30日南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的結(jié)核病患者，隨訪至2020年3月30日。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)的MDR/XDR-TB患者；(2)年齡≥18歲；(3)按照2016版WHO MDR-TB治療原則，需加入BDQ才可組成有效治療方案；(4)無明確的心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc≤450 ms(QTc按心率校正、采用Fridericia公式計(jì)算QT值，以下簡(jiǎn)稱QTcF)；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有BDQ過敏史；(2)近三個(gè)月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者；(3)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟合并癥病史(如室性心率失常，近期心肌梗死等)，出現(xiàn)過導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素；(4)在治療、隨訪期間不能按照項(xiàng)目要求服藥和監(jiān)測(cè)，不能及時(shí)向負(fù)責(zé)醫(yī)生報(bào)告不良反應(yīng)。

1.3 治療方案及BDQ使用 患者的治療方案由BDQ加背景治療方案組成，背景方案的制定由本院結(jié)核科3名主任醫(yī)師依據(jù)2016版WHO耐藥結(jié)核病治療指南的選藥原則，結(jié)合患者藥敏結(jié)果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經(jīng)集體討論后確定。BDQ通用名為富馬酸BDQ片(Bedaquiline Fumarate Tablets)，100 mg/片；藥品批號(hào)為TMCl8021A，由全球藥物機(jī)構(gòu)(Global Drug Facility，GDF)捐贈(zèng)。按照推薦劑量予BDQ 400 mg口服，一次/日，持續(xù)2周；然后200 mg，3次/每周(每次服藥至少間隔48 h)，持續(xù)22周，總療程24周。

1.4 治療結(jié)果評(píng)估

1.4.1 有效性評(píng)估 在治療前1周，治療第2、4周，之后每4周一次對(duì)患者痰標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌快速培養(yǎng)，直至療程結(jié)束。以治療24周內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)為主要療效指標(biāo)，以痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間及肺部空洞閉合為次要療效指標(biāo)。培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是指治療基線時(shí)痰培養(yǎng)陽性，治療期間至少連續(xù)兩次痰培養(yǎng)為陰性，且每次間隔28 d以上。培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間是指患者出現(xiàn)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后從基線到首次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。肺部病灶轉(zhuǎn)歸評(píng)估：(1)完全吸收；(2)顯著吸收，病灶吸收面積≥原病灶 1/2；(3)吸收，病灶吸收面積<原病灶 1/2；(4)不變，病灶無明顯改變；(5)惡化，病灶擴(kuò)大或播散。

1.4.2 安全性評(píng)估 治療期間監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖及不良事件(adverse event，AE)。出現(xiàn)450 ms ≤QTc間期<500 ms時(shí)，每周復(fù)查一次心電圖；大于500 ms時(shí)停用BDQ，每周復(fù)查一次，直至恢復(fù)450 ms 以下。出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂癥狀及QTcF間期延長(zhǎng)≥450 ms時(shí)隨時(shí)復(fù)查。治療前記錄聽力、視力狀態(tài)，詳細(xì)詢問近親中是否有失聰患者，必要時(shí)請(qǐng)?？圃u(píng)估；治療過程中出現(xiàn)相關(guān)不適主訴時(shí)及時(shí)轉(zhuǎn)?？茩z查。 AE的嚴(yán)重程度按照美國(guó)傳染病研究所艾滋病部門修改的關(guān)于成人和兒童不良事件嚴(yán)重程度分級(jí)表最新版本進(jìn)行分級(jí)。

1.4.3 治療轉(zhuǎn)歸評(píng)估 24周治療結(jié)局包括：(1)好轉(zhuǎn)，24周治療結(jié)束后連續(xù)2次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少28 d，無治療失敗證據(jù)。(2)完成療程，完成24周治療結(jié)束后無治療失敗證據(jù)。(3)治療失敗，在24周治療結(jié)束后痰菌未陰轉(zhuǎn)或陰轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)細(xì)菌學(xué)陽性。(4)死亡，在治療過程中由于各種原因所致的死亡。(5)丟失，患者未治療或者治療過程中由于任何原因中斷治療連續(xù)2個(gè)月以上。(6)退組，因不良反應(yīng)中斷治療2個(gè)月以上。

1.5 資料收集方法 從醫(yī)院病例系統(tǒng)中收集患者的人口學(xué)及臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、病史和用藥、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、AE、病原學(xué)和影像學(xué)結(jié)果以及合并疾病等信息。

1.6 相關(guān)定義 MDR-TB是指結(jié)核病患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；準(zhǔn)廣泛前耐藥(Pre-XDR-TB)是指結(jié)核病患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥(至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)的基礎(chǔ)上對(duì)1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥；XDR-TB是指結(jié)核病患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對(duì)1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

1.7 資料統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量以頻率和百分比表示，連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示(interquartile range，IQR)。分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率檢驗(yàn)，連續(xù)變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P≤ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 共納入69例經(jīng)培養(yǎng)確診的MDR/XDR-TB患者，男性51例， 中位年齡39(27，51)歲，BMI 中位數(shù)19.0(17.3～21.2)kg/m2。MDR-TB、preXDR-TB、XDR-TB患者比率分別為46.4%、39.1%、14.5%，33例患者在治療基線時(shí)培養(yǎng)呈陽性。所有患者均患有肺結(jié)核，其中10例合并肺外結(jié)核，52例合并肺部空洞。在二線藥物治療史方面，使用氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺和二線注射劑超過3個(gè)月的患者分別有29、13、32例。21例患者至少合并一種疾病(1例患者同時(shí)合并冠心病和糖尿病，1例患者同時(shí)合并糖尿病和乙型病毒性肝炎)。根據(jù)WHO 2019年更新的RR/MDR-TB治療指南，使用A組藥物氟喹諾酮類和利奈唑胺的患者各63例，分別有44、60 例患者接受了B組藥物氯法齊明和環(huán)絲氨酸的治療，分別有46、40例患者接受了C組丙硫異煙胺和二線注射劑治療，患者治療方案中使用的藥物平均種數(shù)為6.14(5，8)種。見表1。

表1 69例MDR/XDR-TB患者治療基線特征

2.2 痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況及療效 63例(91.3%)完成了24周治療，其中29例(46.0%)入組時(shí)痰培養(yǎng)陽性，BDQ治療2、4、8周時(shí)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為69.0%(20例)、75.9%(22例)、93.1%(27例)，12周時(shí)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均為100.0%(29例)；24周時(shí)2例復(fù)陽，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為93.1%(27例)。痰菌陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為24(14，61)d。36例入組時(shí)痰培養(yǎng)陰性患者在治療期間痰菌均保持陰性。10例合并2型糖尿病的患者中，6例(60.0%)在入組時(shí)培養(yǎng)為陽性，24周治療后均實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)。52例合并肺部空洞的患者中，48例(92.3%)完成了24周的治療，12、24周時(shí)肺部空腔閉合率分別為37.5%(18例)、64.6%(31例)。1例32歲患者1年前因咳嗽、咳痰、發(fā)熱和咯血就診，診斷為肺結(jié)核、支氣管結(jié)核，予一線抗結(jié)核藥物治療1年后癥狀無緩解，痰涂片及培養(yǎng)仍陽性，表型藥敏結(jié)果提示為XDR-TB，納入BDQ治療組，其背景方案為：莫西沙星、利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、丙硫酰胺、吡嗪酰胺。治療基線時(shí)其右下肺可見4.6 cm×2.9 cm空洞(見圖1a)，治療4周后癥狀緩解，治療12周后空洞明顯縮小(見圖1b)，治療24周后空洞閉合(見圖1c)。

注：a為治療基線時(shí)，右下肺可見4.6 cm×2.9 cm空洞；b為治療12周后空洞明顯縮小；c為治療24周后空洞閉合。

61例患者好轉(zhuǎn)或完成24周治療，獲得良好轉(zhuǎn)歸；8例患者(11.6%)在24周治療期間出現(xiàn)不良結(jié)局，其中2例患者分別因心臟驟停、呼吸衰竭死亡，3例患者因不良反應(yīng)退組，1例患者失訪，2例患者治療失敗(1例合并支氣管瘺患者痰菌在第4周時(shí)陰轉(zhuǎn)，但在24周時(shí)復(fù)陽；另1例患者僅規(guī)律服用BDQ，未規(guī)律服用背景方案藥物，痰菌在陰轉(zhuǎn)16周后復(fù)陽)。

2.3 AE發(fā)生情況 69例患者中，39例(56.5%)患者報(bào)告了108次AE，大部分AE被歸為1級(jí)或2級(jí)(75次，69.4%)，最常見的AE為QT間期延長(zhǎng)、周圍神經(jīng)病變和肝毒性，最常見的3級(jí)及以上AE為QT間期延長(zhǎng)，10例患者報(bào)告了21次。18例患者報(bào)告了44次(40.7%)與BDQ相關(guān)的AE。3例患者分別在入組后第8周、20周和24周出現(xiàn)QT間期>500 ms，第8周出現(xiàn)QT間期>500 ms患者未停用BDQ，第20周出現(xiàn)QT間期>500 ms患者QT間期恢復(fù)正常后繼續(xù)使用BDQ，第24周出現(xiàn)QT間期>500 ms患者發(fā)生在24周復(fù)查時(shí)，已服用完24周BDQ。2例患者出現(xiàn)暈厥，其中1例患者QTcF較基線延長(zhǎng)19 ms，且合并頻繁的多灶性室性早搏，不排除與BDQ相關(guān)，永久停用BDQ治療；另1例患者因抗利尿激素不當(dāng)綜合征而暈厥，考慮與BDQ不相關(guān)，患者癥狀好轉(zhuǎn)后繼續(xù)服用BDQ。2例患者分別因丙硫異煙胺、吡嗪酰胺引起的肝損傷而暫停BDQ治療，肝功能好轉(zhuǎn)后繼續(xù)恢復(fù)使用。在2例死亡的患者中，1例患者合并肺心病，于16周時(shí)在家因心臟驟停死亡，無法確定是否與BDQ相關(guān)；另1例患者19周時(shí)因細(xì)菌感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡，死因與BDQ無相關(guān)性。所有與BDQ相關(guān)的AE中，除了QT間期延長(zhǎng)和頻繁的多灶性室性早搏外，未報(bào)告其他的與BDQ相關(guān)的3級(jí)及以上AE。見表2。

表2 69例患者24周治療期間發(fā)生的108次AE分類

因莫西沙星、氯法齊明均已被證實(shí)能夠?qū)е翾T間期延長(zhǎng)，進(jìn)一步分析背景方案中使用上述兩種藥物的患者QT間期變化。69例患者中，37例(53.6%)患者在背景方案中聯(lián)合使用莫西沙星和氯法齊明(BDQ-莫西沙星-氯法齊明組)，25例(36.2%)患者僅使用莫西沙星而未使用氯法齊明(BDQ-莫西沙星組)，7例(10.2%)患者僅使用氯法齊明而未使用莫西沙星(BDQ-氯法齊明組)， 三組患者QTcF的基線均值分別為(408.2±30.0)、(415.1±31.0)、(407.9±15.0)ms，三組患者QTcF的基線均值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在24周治療期間，三組患者中出現(xiàn)QTcF>450 ms、≥500 ms及延長(zhǎng)≥60 ms患者比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 三組患者24周治療期間QT間期延長(zhǎng)情況

3 討論

中國(guó)耐藥結(jié)核病患者數(shù)較多，但中國(guó)使用BDQ新藥治療耐藥結(jié)核病的時(shí)間較晚，目前國(guó)內(nèi)含BDQ方案治療耐藥結(jié)核病患者的有效性和安全性臨床研究及報(bào)道較少。本研究隸屬BDQ在我國(guó)上市后的Ⅳ期臨床研究，主要觀察69例患者在24周BDQ治療期間的有效性及安全性。

韓國(guó)研究[9]報(bào)道，使用BDQ治療MDR/XDR-TB，患者6個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率為80%(n=21)；另一項(xiàng)來自法國(guó)、格魯吉亞、亞美尼亞和南非的多中心研究[10]結(jié)果顯示，患者6個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率為78%(n=537) 。在本研究中，29例完成24周BDQ治療的痰培養(yǎng)基線陽性患者中，27例患者實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)93.1%，高于國(guó)外研究結(jié)果。2例患者痰菌24周時(shí)復(fù)陽，其中1例患者在第12周時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)，但在12周后僅規(guī)律服用BDQ，未規(guī)律服用背景方案中其他藥物，導(dǎo)致在24周時(shí)痰菌復(fù)陽，提示患者服藥依從性對(duì)治療結(jié)局有重要影響，在治療過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者服藥依從性宣教；另1例患者合并支氣管胸膜瘺，該患者在第8周時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)，但因支氣管胸膜瘺病情較重，其痰菌在24周時(shí)復(fù)陽，提示對(duì)于合并胸膜瘺患者，應(yīng)適時(shí)適當(dāng)?shù)募右酝饪聘深A(yù)改善治療結(jié)局。早期痰菌陰轉(zhuǎn)可降低耐藥結(jié)核分枝桿菌傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)控制結(jié)核病意義重大，但痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間的快慢主要取決于基線治療方案。本研究中，得益于大部分患者同時(shí)還接受了2019版WHO最新指南[11]中推薦的核心藥物聯(lián)合治療(如莫西沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸和氯法齊明)?；颊咛稻庌D(zhuǎn)中位時(shí)間為24(14，61)d，短于印度、美國(guó)及歐洲和非洲的多中心研究[12-14]報(bào)道結(jié)果。

在BDQ IIb期試驗(yàn)中，BDQ組患者的全因死亡率高于對(duì)照組[6]，因此對(duì)使用BDQ安全性的擔(dān)憂伴隨BDQ治療全過程。本研究中，2例患者死亡，全因死亡率2.9%，低于IIb期試驗(yàn)全因死亡率[6]。2例死亡患者均為女性，1例患者在入組19周時(shí)因合并重癥肺炎導(dǎo)致呼吸衰竭死亡，分析死因與BDQ無關(guān)；另1例患者肺結(jié)核反復(fù)治療，左肺毀損并右肺巨大空洞，并發(fā)肺源性心臟病，入組時(shí)輕微體力活動(dòng)受限，入組后癥狀逐步改善，其在治療12周時(shí)復(fù)查肺部CT提示右肺空洞顯著吸收，但不幸于16周時(shí)在家中突發(fā)心臟驟停死亡，因患者為突發(fā)死亡，且死于家中，故對(duì)其死因無法進(jìn)行詳細(xì)分析。導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)是BDQ最常見和最主要的AE[13]，與BDQ相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)在本研究中也最為常見。然而，本研究患者背景方案中同時(shí)使用了可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物如莫西沙星[15]和氯法齊明[16]比例較高，故無法全面評(píng)估單用BDQ對(duì)QT間期延長(zhǎng)的影響。莫西沙星和左氧氟沙星均屬于氟喹諾酮類藥物，為2019 版WHO推薦的治療RR/MDR-TB A組核心藥物之一。莫西沙星抗結(jié)核病效果強(qiáng)于左氧氟沙星，但莫西沙星可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，因此不建議與BDQ聯(lián)合使用[8]。在本研究中，納入的患者或因耐藥程度高，或因既往已反復(fù)使用二線藥物治療，或因不良反應(yīng)而對(duì)其他藥物耐受性差和(或)存在用藥禁忌證，患者均面臨治療難度大，藥物選擇性小的困局。為提高患者治療效果，結(jié)合患者藥敏結(jié)果、既往用藥史，在充分評(píng)估患者QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，優(yōu)先選擇莫西沙星為患者背景方案用藥之一，并且在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心電圖。本研究結(jié)果顯示，與 BDQ-莫西沙星-氯法齊明組和BDQ-氯法齊明組患者比較，BDQ-莫西沙星組患者發(fā)生3級(jí)及以上QT間期延長(zhǎng)的AE次數(shù)與其他兩組患者相比，無明顯差別，安全性在可接受范圍。因此，為提高患者治愈率，經(jīng)患者QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，在密切監(jiān)測(cè)患者QT間期情況下，是否應(yīng)推薦莫西沙星與BDQ聯(lián)合使用，而不是左氧氟沙星，但因本研究樣本量較小，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

研究[17]發(fā)現(xiàn)，糖尿病是肺結(jié)核不良愈后的影響因素，可影響肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)，增加患者復(fù)發(fā)率和病死率。本研究中，10例合并糖尿病患者，其中6例在治療基線時(shí)培養(yǎng)陽性的患者24周治療結(jié)束時(shí)均實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，故合并糖尿病患者使用BDQ是否可獲得與非糖尿病患者同樣滿意療效，此問題值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探索。

本研究還存在以下不足：(1)因本研究納入的患者病情較為嚴(yán)重或者對(duì)某些二線藥物過敏，均需加入BDQ才能組成有效方案，故為單臂研究，未設(shè)置對(duì)照組。(2)因耐藥結(jié)核病治療療程較長(zhǎng)，大部分患者尚未完成鞏固期治療，故暫無法收集最終結(jié)果。(3)樣本量較少可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏差，需擴(kuò)大樣本量證實(shí)相關(guān)結(jié)論。后續(xù)將繼續(xù)追蹤本隊(duì)列的最終治療結(jié)果，并擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管存在以上局限性，但本研究結(jié)果表明，與既往國(guó)內(nèi)MDR/XDR-TB治療方案相比，含BDQ方案可提高患者24周痰菌陰轉(zhuǎn)率，在安全性方面，需重視與BDQ相關(guān)的QT間期監(jiān)測(cè)管理。