復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌療效研究

陳香梅，劉太鋒，楊 明，李 林，褚來(lái)利

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院，江蘇 徐州 221116)

肺癌嚴(yán)重威脅人類健康，按生物學(xué)行為可分為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC約占80%～85%。由于早期肺癌無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)為疾病晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率低[1]。NSCLC的治療需采用綜合治療，化療是治療中晚期肺癌患者常見(jiàn)方法。目前，化療方案基本上是以鉑類藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行雙藥治療，常用的有GP、DP方案等，但化療產(chǎn)生不同程度胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至?xí)斐筛文I損傷[2-3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬“肺積”“肺痿”“咳嗽”等范疇，多與正氣虛弱、外邪犯肺、飲食不節(jié)等有關(guān)，肺為嬌臟，好潤(rùn)惡燥，痰瘀內(nèi)結(jié)成腫塊，治則當(dāng)益氣健脾補(bǔ)腎。中醫(yī)學(xué)因其獨(dú)有的辨證論治體系和防治觀念，在NSCLC治療中具有一定優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合治療是我國(guó)腫瘤治療特色[4]。復(fù)方苦參注射液主要成分為苦參堿、氧化苦參堿，能緩解腫瘤疼痛[5]。本研究在GP或DP化療的基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌，觀察臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇2017年1月至2020年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院收治的NSCLC患者為研究對(duì)象，共103例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組。觀察組：男31例，女21例；平均年齡(63.84±9.25)歲；有吸煙史33例，無(wú)吸煙史19例；腺癌27例，鱗癌25例；TNM分期中Ⅰ-Ⅱ期18例，Ⅲ-Ⅳ期34例；Karnofsky評(píng)分(69.33±4.04)分。對(duì)照組：男29例，女22例；平均年齡(65.45±8.87)歲；有吸煙史31例，無(wú)吸煙史20例；腺癌24例，鱗癌27例；TNM分期中Ⅰ-Ⅱ期16例，Ⅲ-Ⅳ期35例；Karnofsky評(píng)分(68.87±5.06)分。兩組患者性別、年齡、吸煙史、病癥類型、癌癥臨床分期、Karnofsky評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。西醫(yī)診斷參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[6]擬定，據(jù)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查確診為NSCLC。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：辨證分型屬氣陰兩虛、余毒未清：局部疼痛，咳嗽無(wú)痰或痰少難咳，痰中血絲,或少量咯血，心煩口干，神疲乏力，胸悶氣促，口唇紫紺，潮熱盜汗，面色晦暗，形體消瘦,尿短赤，舌質(zhì)紅少津或舌體瘀斑瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)迂曲而暗，苔少或花剝，脈細(xì)數(shù)或澀[7]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；Karnofsky評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。研究?jī)?nèi)容通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性肺癌患者；有惡液質(zhì)、器官功能失代償者；有嚴(yán)重心血管疾病患者；嚴(yán)重肝腎功能不全、造血系統(tǒng)疾??；妊娠和哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：化療方案選用GP或DP方案。GP化療方案：第1、8 天靜脈滴注吉西他濱(批號(hào)210127，規(guī)格1.0 g/支、0.2 g/支)，1000 mg/m2，第2～4天靜脈滴注順鉑(批號(hào)601210502，規(guī)格30 mg/支)25 mg/m2。DP化療方案：第1天靜脈滴注多西他賽(批號(hào)20171529，規(guī)格20 mg/支)75 mg/m2，第2～4天靜脈滴注順鉑25 mg/m2，靜脈滴注多西他賽前1 天口服地塞米松片8 mg，2次/d，口服3 d，每個(gè)化療方案21 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血細(xì)胞變化，下降較輕微者降低化療藥物用量，嚴(yán)重者停止化療，同時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用復(fù)方苦參注射液(主要成為苦參、白土苓提取物，批號(hào)20170305，規(guī)格5 ml/支)，復(fù)方苦參注射液20 ml加0.9%氯化鈉200 ml靜脈滴注，1次/d，第1～14天用藥，以21 d為1個(gè)治療周期，共治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按照Karnofsky評(píng)分法對(duì)患者的狀態(tài)進(jìn)行計(jì)分。好轉(zhuǎn)：治療后患者的Karnofsky評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：Karnofsky評(píng)分增加<10分；下降：Karnofsky評(píng)分下降且下降幅度>10分。改善率=(好轉(zhuǎn)例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)。免疫功能指標(biāo)：采集患者的清晨肘靜脈血4 ml，2500 r/min，離心10 min，留上層血清，加入紅細(xì)胞裂解液，過(guò)濾后使用CytoFLEX型流式細(xì)胞儀器檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量，按照試劑盒步驟進(jìn)行。腫瘤標(biāo)志物：采集患者治療前、后清晨的肘靜脈血5 ml，抗凝，以轉(zhuǎn)速為3000 r/min進(jìn)行離心，6 min后留上層血清，使用E-170型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)水平。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，從血液系統(tǒng)、胃腸道、腎與膀胱、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等將不良反應(yīng)分為0-Ⅳ級(jí)，0級(jí)表示無(wú)不良反應(yīng)，Ⅳ級(jí)表示最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以Ⅲ、Ⅳ級(jí)表示為明顯，Ⅰ、Ⅱ級(jí)表示為輕微。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織制定的腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解：腫瘤治愈沒(méi)有復(fù)發(fā)，時(shí)間持續(xù)>4周；部分緩解：腫瘤最大及垂直直徑的乘積降低≥50%，病灶沒(méi)有增加；無(wú)變化：病灶兩直徑乘積降低<50%，或增大≤25%，沒(méi)有出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展：病灶兩直徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組完全緩解、部分緩解率、總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療后，觀察組改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.07，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較[例(%)]

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+均高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 見(jiàn)表4。觀察組和對(duì)照組治療前的CEA、NSE、SCCA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后觀察組CEA、NSE、SCCA水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較(ng/ml)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率32.69%、肝腎功能損傷發(fā)生率34.62%、骨髓抑制發(fā)生率42.31%、神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率30.77%均低于對(duì)照組的54.90%、54.90%、62.75%、56.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討 論

本研究選用復(fù)方苦參注射液進(jìn)行靜脈滴注，方中苦參清熱化痰、利尿，白土苓清熱利濕、解毒消腫，全方具有解毒燥濕、清熱化痰、活血化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦參中含有苦參堿等成分，具有抗炎、抗腫瘤等作用[9-10]；白土苓的主要成分為黃酮類、皂苷類物質(zhì)，具有增強(qiáng)免疫能力、抗腫瘤、解毒、止痛等作用[11]。既往研究表明，復(fù)方苦參注射液治療腫瘤，能夠改善患者生活質(zhì)量，降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生[12-13]。陳英華等[14]研究結(jié)果指出，復(fù)方苦參注射液治療晚期NSCLC患者療效明顯高于對(duì)照組，Karnofsky評(píng)分改善狀況優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。侯陳亮等[15]研究結(jié)果指出，觀察組療效高于對(duì)照組，骨髓抑制、血紅蛋白減少等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合藥物治療NSCLC可以提高治療效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，本研究結(jié)果與其一致。

在腫瘤的發(fā)病過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生免疫抑制因子，抑制T淋巴細(xì)胞分化增殖，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞表面CD4+、CD4+/CD8+下降，CD8+增多[16-17]。本研究觀察組的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，可能與苦參、白土苓的抗腫瘤、提高機(jī)體免疫功能的作用有關(guān)，與劉冬等[18]研究結(jié)果一致。CEA是可溶性的血清糖蛋白，可以用來(lái)觀察腫瘤是否發(fā)生遷移以及部位的情況，NSE是糖酵解酶，存在于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，SCCA是鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原，大量存在于鱗狀細(xì)胞癌患者血清中，是肺癌的重要標(biāo)記物，CEA、NSE、SCCA是輔助確診腫瘤、判斷病情的指標(biāo)。賀娟娟等[19]研究結(jié)果指出，聯(lián)合組的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、NSE水平低于對(duì)照組，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療肺癌患者可以改善腫瘤標(biāo)志物水平。本研究觀察組的CEA、NSE、SCCA水平低于對(duì)照組，可能與苦參、白土苓抗腫瘤、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用有關(guān)。