血清AFP、IL-12水平預(yù)測子癇前期的價(jià)值

謝志平，楊俊英

(南陽市第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 南陽 473000)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的疾病之一，可累及多個(gè)系統(tǒng)，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因之一。尋求可早期預(yù)測PE發(fā)生的指標(biāo)十分必要。PE病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，既往研究發(fā)現(xiàn)，PE可能是由于某種因素(如遺傳、感染等)導(dǎo)致母胎免疫平衡失調(diào)，引起免疫損傷、滋養(yǎng)細(xì)胞缺血、胎盤異常植入，進(jìn)而導(dǎo)致全身不同程度的血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)[1]，因而PE與內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。甲胎蛋白(alpha-fetal protein，AFP)是一種糖蛋白，主要來自胎盤與胎兒的肝細(xì)胞中。正常情況下，母體中AFP水平較低，當(dāng)胎盤絨毛功能異常引起通透性改變時(shí)，母體血清AFP水平升高，同時(shí)胎盤功能受損，胎盤產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管痙攣、通透性增加等[2]。白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，以自分泌或旁分泌的方式刺激滋養(yǎng)細(xì)胞生長，促進(jìn)胎盤生成及調(diào)節(jié)母體和胎兒間的免疫功能，局部免疫失衡可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，引起胎盤血管發(fā)生形態(tài)學(xué)改變[3]。由此推測，血清AFP、IL-12水平高可能提示孕婦PE風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在分析血清AFP、IL-12水平預(yù)測PE的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)南陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取2018年12月至2020年12月于醫(yī)院建立產(chǎn)檢卡并定期產(chǎn)檢的524例孕婦作為研究對象，孕婦及家屬均自愿簽署知情同意書。524例孕婦年齡21～38歲，平均(29.17±2.01)歲；受檢時(shí)孕周15～19+6周，平均(17.10±0.23)周；孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18.12～27.13 kg·m-2，平均(23.07±1.01)kg·m-2；初產(chǎn)婦346例，經(jīng)產(chǎn)婦178例；孕次1次391例，2次109例，≥3次24例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎、自然妊娠；②于南陽市第二人民醫(yī)院建立產(chǎn)檢卡，且定期進(jìn)行產(chǎn)檢；③血清AFP、IL-12檢測時(shí)孕周為15～19+6周；④既往身體健康，無妊娠期高血壓、妊娠期貧血等；⑤隨訪至分娩。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常；②隨訪過程中出現(xiàn)胎兒停止發(fā)育、流產(chǎn)、胎兒畸形等；③合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(糖尿病、甲狀腺功能異常等)；④生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常；⑤孕期受到外傷、服用藥物等因素導(dǎo)致血清AFP、IL-12水平改變；⑥因各種原因退出本研究。

1.3 方法

1.3.1PE評估及分組方法 所有孕婦均隨訪至分娩，參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估PE情況。PE組：妊娠20周后出現(xiàn)2次收縮壓≥140 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg(2次檢測時(shí)間間隔≥4 h)，伴有24小時(shí)尿蛋白定量≥0.3 g，或隨機(jī)尿蛋白陽性或雖無蛋白尿，但合并血小板進(jìn)行性減少/肝功能損害/腎功能損害/肺水腫及心力衰竭/新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。其余孕婦納入非PE組。

1.3.2血清AFP、IL-12水平檢測方法 采集妊娠15～19+6周的孕婦清晨空腹肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min-1的速度離心15 min，離心半徑為13.5 cm。采用放射免疫法檢測血清AFP水平，試劑盒選自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-12水平，試劑盒選自本生(天津)健康科技有限公司。嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3.3一般資料統(tǒng)計(jì)方法 孕婦受檢時(shí)，設(shè)計(jì)一般資料填寫表，統(tǒng)計(jì)孕婦年齡、受檢時(shí)孕周、孕前BMI、孕婦類型(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)、孕次(1、2、≥3次)等。

2 結(jié)果

2.1 PE發(fā)生情況524例孕婦中31例(5.92%)發(fā)生PE，493例(94.10%)未發(fā)生PE。

2.2 兩組患者血清AFP、IL-12水平及一般資料比較PE組血清AFP、IL-12水平高于非PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清AFP、IL-12水平及一般資料比較

2.3 血清AFP、IL-12水平預(yù)測PE的價(jià)值將孕婦PE發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(PE=1，非PE=0)，將2.2中經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(血清AFP、IL-12水平為連續(xù)變量)作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結(jié)果顯示，血清AFP、IL-12水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測PE的AUC分別為0.804、0.868、0.910，均具有一定的預(yù)測價(jià)值，且血清AFP取49.325 μg·L-1、IL-12取42.075 μg·L-1時(shí)，可獲得最佳預(yù)測結(jié)果，聯(lián)合預(yù)測的價(jià)值更高。見表2。

表2 血清AFP、IL-12水平預(yù)測PE的價(jià)值

圖1 血清AFP、IL-12水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測 PE的ROC曲線

3 討論

目前，PE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床多通過孕婦妊娠20周后的血壓、相關(guān)癥狀進(jìn)行判斷，但無早期預(yù)測價(jià)值。大量研究表明，PE發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為廣泛的血管內(nèi)皮損傷[5-6]。因而，免疫損傷及其相關(guān)細(xì)胞因子受到關(guān)注，或可通過檢測血清相關(guān)因子預(yù)測PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

AFP是胎兒期重要的血清蛋白之一，孕早期主要由卵黃囊產(chǎn)生，孕晚期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生，參與胎盤微循環(huán)、胚胎免疫功能調(diào)節(jié)等。正常情況下，因胎兒、胎盤、羊膜功能的存在，母體和胎兒血清中AFP水平相差較大，當(dāng)各種原因?qū)е绿ケP屏障受損時(shí)，AFP水平升高，因此該指標(biāo)提示胎盤的完整性[7]。胎盤的完整性被破壞可導(dǎo)致胚胎免疫功能失調(diào)，母體及胎兒發(fā)生病理性改變。IL-12是一種免疫效應(yīng)細(xì)胞生長刺激因子，調(diào)節(jié)胎盤組織正常生長，參與正常妊娠的維持。當(dāng)免疫系統(tǒng)改變時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)可出現(xiàn)異常，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)而參與PE發(fā)病過程[8]。由此推測，血清AFP、IL-12可能為預(yù)測PE發(fā)生的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，PE組血清AFP、IL-12水平均高于非PE組，初步提示AFP、IL-12水平與PE的發(fā)生存在一定關(guān)系，可能對預(yù)測孕婦PE情況具有一定價(jià)值。AFP過表達(dá)提示胎盤的通透性發(fā)生改變，滋養(yǎng)層細(xì)胞受損，子宮胎盤灌注減少，隨著孕周增加，胎盤缺血低氧引起胎盤形態(tài)學(xué)和組織學(xué)改變。而胎盤是母體和胎兒之間進(jìn)行物質(zhì)互換的器官，胎盤功能紊亂，可釋放一系列細(xì)胞因子引起血管內(nèi)皮功能障礙，造成母體病理改變，增加PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，胎盤通透性改變可導(dǎo)致各種炎癥因子浸潤胎盤，引起胎盤免疫功能異常，胎兒-胎盤功能受損，增加母體PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IL-12是重要的炎癥遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，IL-12過表達(dá)可刺激多種炎癥因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，直接引起內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，體液與蛋白外滲，凝血系統(tǒng)被激活，最終出現(xiàn)PE的一系列臨床表現(xiàn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期2型輔助性T細(xì)胞(T helper 2 type cell，Th2)型細(xì)胞因子表達(dá)增加，而1型輔助性T細(xì)胞(T helper 1 type cell，Th1)型細(xì)胞因子受到抑制，引起免疫平衡向Th2方向漂移，且妊娠是一種“Th2”現(xiàn)象[10]。IL-12是Th1極化的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，IL-12過表達(dá)可使免疫平衡向Th1方向極化，妊娠期免疫平衡被打破，滋養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)病理性損傷，進(jìn)而增加PE風(fēng)險(xiǎn)。可見，而血清AFP、IL-12過表達(dá)提示孕婦PE的風(fēng)險(xiǎn)較高。

為驗(yàn)證上述推測，本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清AFP、IL-12水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測PE的AUC均>0.8，說明血清AFP、IL-12具有一定的預(yù)測PE價(jià)值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價(jià)值更好。但是本研究未觀察孕婦血清AFP、IL-12水平動(dòng)態(tài)變化，因而血清AFP、IL-12水平預(yù)測PE情況仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，血清AFP、IL-12水平對預(yù)測PE具有一定的價(jià)值，血清AFP、IL-12過表達(dá)提示孕婦PE的風(fēng)險(xiǎn)較高，未來臨床可考慮早期檢測孕婦血清AFP、IL-12水平，以此預(yù)測PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。