二甲雙胍聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜癌合并代謝綜合征的效果

李婷婷，李巧云

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)為女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，占女性惡性腫瘤的7%[1]。子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)多與患者長期受到雌激素刺激、缺少孕激素拮抗以及代謝綜合征(肥胖、糖尿病、胰島素抵抗)有關(guān)，是EC的癌前病變狀態(tài)，約20%的AEH最終進展為EC[2]。早期EC和AEH的治療原則為切除子宮。

在小于40歲的AEH及早期EC患者中，70%～80%的患者仍有生育愿望[3]。因此，如何保留此類患者的生育功能，成為臨床醫(yī)生尤為關(guān)注的問題。近年來，多項臨床數(shù)據(jù)和實驗室研究都已證實二甲雙胍可以抑制子宮內(nèi)膜的增生，且二甲雙胍聯(lián)合孕激素治療早期EC合并AEH效果確切[4]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一枚T型宮內(nèi)系統(tǒng)，其縱臂含有52 mg左炔諾孕酮(levonorgestrel，LNG)，通過緩慢釋放在子宮內(nèi)膜局部發(fā)揮作用。本研究旨在探索二甲雙胍聯(lián)合LNG-IUS治療AEH及早期EC合并代謝綜合征患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年6月至2019年6月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的42例AEH及早期EC合并代謝綜合征患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組。對照組20例，AEH 12例，EC 8例；年齡 25～40歲，平均(33.35±3.83)歲；月經(jīng)異常17例，不孕11例；體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg·m-28例。觀察組22例，AEH 14例，EC 8例；年齡 27～39歲，平均(34.23±3.62)歲；月經(jīng)異常20例，不孕13例；體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg·m-27例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 選取標(biāo)準

1.2.1納入標(biāo)準 (1)子宮內(nèi)膜病理結(jié)果顯示AEH或早期高分化子宮內(nèi)膜腺癌，無肌層浸潤及其他部位轉(zhuǎn)移；(2)合并代謝綜合征(肥胖、胰島素抵抗和糖尿病)，若為糖尿病患者經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生評估僅口服二甲雙胍可滿意控制血糖；(3)患者及家屬強烈要求保留生育功能；(4)年齡小于40歲；(5)家屬對本研究內(nèi)容知情，自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準 (1)合并其他惡性腫瘤；(2)依從性差；(3)對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法(1)對照組，先行宮腔鏡檢查聯(lián)合診斷性刮宮，病理確診后口服醋酸甲地孕酮分散片(青島國海生物制藥有限公司，國藥準字H20010074)，每日160～320 mg，同時口服二甲雙胍(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37020561)每次0.5 g，每日3次。甲地孕酮分散片用藥時間持續(xù)至患者達到完全緩解，若患者3個月評估即已達到完全緩解，仍需再繼續(xù)用藥6個月。(2)觀察組，先行宮腔鏡檢查聯(lián)合診斷性刮宮，病理確診后宮腔內(nèi)放置LNG-IUS同時口服二甲雙胍(服用方法同對照組)。LNG-IUS放置時間為6～9個月，需至少有2次診刮病理陰性方可取出備孕，對于進行輔助生殖患者可在胚胎移植前取出LNG-IUS。(3)兩組患者均每3個月進行一次復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括：有無惡心、嘔吐、腹瀉等；檢查肝、腎功能、凝血功能、血常規(guī)、盆腔彩超，必要時行盆腔MRI和深靜脈血管彩超檢查；每3個月行宮腔鏡檢查聯(lián)合診斷性刮宮，刮出組織送病理檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 (1)完全緩解：子宮內(nèi)膜腺體萎縮，組織中未見癌細胞，亦未見任何子宮內(nèi)膜增生性組織，間質(zhì)呈蛻膜樣反應(yīng)。(2)部分緩解：子宮內(nèi)膜呈增生性改變，未見不典型增生細胞及癌細胞。(3)疾病穩(wěn)定：經(jīng)治療后子宮內(nèi)膜的病理類型無變化。(4)疾病進展：AEH患者的病理中出現(xiàn)癌細胞，或EC患者出現(xiàn)子宮肌層的浸潤或其他部位的轉(zhuǎn)移。(5)復(fù)發(fā)：經(jīng)治療完全緩解的患者，在隨訪過程中，診斷性刮宮病理再次提示AEH或EC。將完全緩解、部分緩解計入總有效并計算總有效率。

1.4.2不良反應(yīng) 惡心嘔吐、體質(zhì)量增加(≥2.5 kg)、肝功能損傷、深靜脈血栓。

2 結(jié)果

2.1 療效兩組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較(n，%)

2.2 不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

目前女性生育年齡逐漸延遲，在小于40歲的女性中罹患AEH及EC人數(shù)明顯增多。AEH標(biāo)準的治療方式為全子宮和(或)雙附件切除術(shù)，EC的治療方式亦以手術(shù)治療為主。早期患者可接受全面分期手術(shù)(全子宮+雙附件切除術(shù)±盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù))，但在這些小于40歲的AEH及EC患者中，70%～80%的患者仍有生育愿望[3]，保留子宮、保留生育功能的治療方案成為這些女性的主要訴求。

有研究顯示，對于AEH及早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，均可實施保留生育功能的治療。應(yīng)用高效孕激素(主要包括醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮)治療AEH的有效率達55.6%～100%，孕激素治療EC的有效率達85.6%[5,7]。亦有報道顯示，對AEH患者宮內(nèi)放置LNG-IUS治療，治療有效率可達90%[2]，對早期高分化EC患者應(yīng)用LNG-IUS進行治療，有效率可達75%左右[6]。由于大劑量孕激素的應(yīng)用可使患者出現(xiàn)惡心、體質(zhì)量增加和肝功能異常、深靜脈血栓等不良反應(yīng)，故對于肝功能異常、血栓病史、不能耐受口服藥物患者，可考慮宮內(nèi)放置LNG-IUS治療。EC患者多合并肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等代謝綜合征，二甲雙胍不僅可以降低血糖還可以增強孕激素治療EC的效果。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示對于AEH及早期EC合并代謝綜合征患者，二甲雙胍聯(lián)合LNG-IUS與二甲雙胍聯(lián)合高效孕激素治療效果相當(dāng)。LNG-IUS是一個宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，每枚含有52 mg的左炔諾孕酮。宮內(nèi)置入曼月樂后，每日緩慢釋放20 ug左炔諾孕酮，在子宮內(nèi)膜局部組織中水平可以高達470～1 500 μg·L-1，可快速使子宮內(nèi)膜萎縮，并持續(xù)穩(wěn)定地發(fā)揮作用，臨床癥狀得到緩解[7]，達到與口服高效孕激素相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。二甲雙胍是臨床常見的降血糖藥物，但其在抗腫瘤方面的作用正在被越來越多的人注意[4]。有報道指出，二甲雙胍可提高高效孕激素治療AEH和早期EC的效果[9-10]。分析原因，二甲雙胍不僅有助于高效孕激素抑制EC細胞增殖，還可使孕激素受體表達水平升高，減輕孕激素耐藥性[11]。在本研究中，由于兩組患者均口服二甲雙胍治療合并代謝綜合征，未設(shè)置未口服二甲雙胍的對照組，因此欠缺二甲雙胍療效比較，此為研究的不足。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因，LNG-IUS是一個宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其縱臂上的左炔諾孕酮主要在子宮內(nèi)膜局部發(fā)揮作用[8]，減少了口服高效孕激素全身用藥所帶來的副作用，諸如體質(zhì)量增加、嘔吐、肝功能損傷、深靜脈血栓等，并且應(yīng)用LNG-IUS期間無需每日服藥，患者的依從性好。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合LNG-IUS治療AEH及早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌合并代謝綜合征效果良好，不良反應(yīng)少，安全性可，值得臨床推廣應(yīng)用。