重癥肺炎患者血清Presepsin，ICAM-1動(dòng)態(tài)變化及其與預(yù)后的相關(guān)性研究

邱佳男，宋吉官，陳 龍，王安寧

（1.遼健集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 , 遼寧阜新 123000；2.大連市友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 遼寧大連 116001）

重癥肺炎是臨床常見(jiàn)的感染性危急重病，其實(shí)質(zhì)上是氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥進(jìn)一步加重，且肺部的局部炎癥可進(jìn)展至全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)而對(duì)除肺部以外的其他重要臟器造成損傷[1]。重癥肺炎的臨床治療難度大，盡管近年來(lái)輔助通氣技術(shù)取得了較大的進(jìn)展，且抗感染治療的方案不斷完善，但依然沒(méi)能明顯降低重癥肺炎患者的病死率[2]。可溶性白細(xì)胞分化抗原14 亞型（SCD-ST，又稱Presepsin）是近年來(lái)重點(diǎn)研究的感染性標(biāo)志物，在膿毒癥的診斷以及預(yù)后預(yù)測(cè)中均得到了廣泛的應(yīng)用，且其應(yīng)用價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物降鈣素原（Procalcitonin，PCT）[3-4]，但目前其與重癥肺炎相關(guān)的研究較少。 細(xì) 胞 間 黏 附 分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）是免疫球蛋白基因超家族的一員，其參與誘導(dǎo)了白細(xì)胞與上皮細(xì)胞的黏附，在氣道炎癥、機(jī)體免疫應(yīng)答方面均有重要的作用，且在肺炎患者中呈異常高表達(dá)[5]，然而少有研究分析過(guò)ICAM-1 的動(dòng)態(tài)變化情況及其與重癥肺炎患者預(yù)后的關(guān)系。本研究擬探討血清Presepsin 和ICAM-1在重癥肺炎患者中的動(dòng)態(tài)變化情況，并且進(jìn)一步分析了二者對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取遼健集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院在2019年8月～2020年8月期間收治的重癥肺炎患者89 例，所有患者均根據(jù)臨床癥狀及體征、感染學(xué)指標(biāo)、血細(xì)胞檢測(cè)、X 線胸片或胸部CT 診斷為重癥肺炎，具體標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)》[6]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 周歲，均為社區(qū)獲得性肺炎；②均完成了本研究相關(guān)檢測(cè)，臨床資料完整；③對(duì)本次研究?jī)?nèi)容均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺結(jié)核、肺栓塞、肺梗死、彌漫性肺出血者；②并發(fā)有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病者；③長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；④病原學(xué)證實(shí)以非細(xì)菌感染為主的患者；⑤入院后24 h 內(nèi)迅速死亡者。所有重癥肺炎患者在入院后即進(jìn)行常規(guī)治療，包括呼吸支持、經(jīng)驗(yàn)性抗感染等，于治療10 天后根據(jù)患者的臨床歸轉(zhuǎn)情況進(jìn)行分組[7]。預(yù)后良好組54 例：患者的癥狀和體征消失或有所改善，且胸片結(jié)果顯示有所改善或無(wú)明顯進(jìn)展；預(yù)后不良組35例，患者的癥狀和體征無(wú)明顯改善或有所加重，胸片結(jié)果顯示病情進(jìn)展，因肺部感染惡化出現(xiàn)一系列并發(fā)癥甚至死亡。預(yù)后良好組男性30 例，女性24 例，年齡57.69±10.26 歲，體重指數(shù)22.01±2.15kg/m2，其中高血壓12 例，糖尿病8 例，高脂血癥8 例；肌酐74.15±10.33μmmol/L，尿素氮5.94±1.54mmol/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶33.96±11.48 U/L，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 31.97±10.53U/L。預(yù)后不良組男性19 例，女性16 例，年齡61.38±9.54 歲，體重指數(shù)21.52±2.23 kg/m2，高血壓9 例，糖尿病7 例，高脂血癥4 例，肌酐77.52±15.49μmmol/L，尿素氮6.34±1.68mmol/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36.67±10.89U/L，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶33.06±14.91U/L。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的以上一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2019-038）。

1.2 儀器與試劑 全自動(dòng)生化分析儀，（日立7600）；酶標(biāo)儀（Biotek 公司Elx800）；PCT，Presepsin，ICAM-1 試劑盒（上海聯(lián)邁生物工程有限公司）。

1.3 方法 于入院時(shí)、入院3 天、入院5 天三個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取靜脈血5ml，以3 000r/min 進(jìn)行離心，10min 后提取上層血清。采用免疫發(fā)光法檢測(cè)血清PCT 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Presepsin和ICAM-1 水平。所有患者于入院時(shí)、入院3 天和入院5 天采用急性生理與慢性健康評(píng)分II（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II）評(píng)估病情，該評(píng)分由急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分組成，得分越高健康狀況越差。于入院時(shí)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)基本的肝腎功能指標(biāo)：肌酐、尿素氮、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）描述，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t檢驗(yàn)。采用接受者工作特征曲線（receiver operation characteristic，ROC）分析各個(gè)指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清Presepsin，ICAM-1，PCT 以及APACHE II 評(píng)分的變化 見(jiàn)表1。各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，預(yù)后不良組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評(píng)分均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；預(yù)后良好組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評(píng)分呈下降趨勢(shì)，入院3 天、入院5 天的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評(píng)分均低于入院時(shí)，入院5 天的血清Presepsin，ICAM-1 水平低于入院3 天，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；預(yù)后不良組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評(píng)分（入院時(shí)<入際3 天<入院5 天）呈上升的趨勢(shì)，但各個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

表1 兩組患者血清Presepsin，ICAM-1，PCT 以及APACHE II 評(píng)分的變化

2.2 血 清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評(píng)分的相關(guān)性 見(jiàn)表2。各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，重癥肺炎患者血清Presepsin 與ICAM-1，PCT 及APACHE II評(píng)分均呈正相關(guān)（均P<0.05），ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評(píng)分均呈正相關(guān)（均P<0.05）。

表2 血清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評(píng)分的相關(guān)性分析

2.3 各個(gè)指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值 見(jiàn)表3，圖1。ROC 分析顯示，入院5 天 Presepsin 以及入院5 天 ICAM-1 對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值較高，曲線下面積分別為0.880（95%CI：0.802～0.957），0.843（95%CI：0.745～0.942），均大于0.8，其余各指標(biāo)的曲線下面積均小于0.8。

圖1 入院5 天Presepsin 以及入院5 天 ICAM-1 評(píng)估 重癥肺炎患者預(yù)后的ROC 曲線圖

表3 各個(gè)指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值

3 討論

重癥肺炎發(fā)病急驟且病情進(jìn)展迅速，若未得到有效地治療易累及全身主要器官，引起多器官功能障礙綜合征，該疾病的病死率高達(dá)30%～50%，其已成為感染導(dǎo)致死亡的重要原因，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成巨大的威脅[8]。近年來(lái)生物標(biāo)志物是臨床各個(gè)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，重癥肺炎病情變化快、并發(fā)癥多，機(jī)體中的各種指標(biāo)均會(huì)隨著病情變化以及治療情況發(fā)生較大的改變，因此用生物標(biāo)志物某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)來(lái)評(píng)估患者的病情和預(yù)后可能會(huì)存在一定的局限性，而動(dòng)態(tài)分析則可更好地反映患者病情的變化情況[9]。鑒于此，本研究重點(diǎn)分析了Presepsin 和ICAM-1 兩個(gè)新型生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)表達(dá)情況與重癥肺炎患者預(yù)后的關(guān)系。

Presepsin 是一種急性時(shí)相反應(yīng)標(biāo)志物，其在膿毒癥患者體內(nèi)可在2h 內(nèi)迅速升高，3h 即可到達(dá)高峰，比PCT，C 反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)指標(biāo)更加敏感[10]。陳靜等[11]的研究顯示，Presepsin 在老年重癥肺炎患者血漿中的表達(dá)水平高于普通肺炎患者以及健康志愿者，且Presepsin 的表達(dá)水平可用于評(píng)估患者的致病菌類(lèi)型以及感染嚴(yán)重程度，對(duì)臨床合理使用抗生素有一定的指導(dǎo)作用。在肺部發(fā)生細(xì)菌感染后，細(xì)菌細(xì)胞膜上的脂多糖在脂蛋白結(jié)合蛋白的作用下與CD14 形成復(fù)合物，該復(fù)合物在組織蛋白酶 D 的作用下發(fā)生裂解形成部分可溶性CD14，此外在此過(guò)程中，肝細(xì)胞也會(huì)分泌部分可溶性CD14，這些可溶性CD14 會(huì)進(jìn)一步被蛋白酶切割成分子質(zhì)量為1 3000的sCDl4-ST，即Presepsin[12-13]。因此重癥肺炎患者血中的Presepsin 水平會(huì)明顯升高，且其表達(dá)水平與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，預(yù)后不良組的血清Presepsin 水平均高于預(yù)后良好組，且血清Presepsin 水平的變化趨勢(shì)與患者的預(yù)后有一定的關(guān)系，這提示Presepsin 與重癥肺炎患者的預(yù)后有關(guān)。分析其中原因，可能是因?yàn)镻resepsin 水平與重癥肺炎患者的感染情況密切相關(guān)，Presepsin 水平越高則代表著患者感染情況越嚴(yán)重，而感染更加嚴(yán)重的患者預(yù)后情況通常更差。

ICAM-1 是研究最多的黏附分子，其參與調(diào)節(jié)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，目前的研究證實(shí)[14-15]，ICAM-1與毛細(xì)支氣管炎、哮喘等多種呼吸系統(tǒng)疾病的氣道炎癥密切相關(guān)。肺炎的實(shí)質(zhì)上是存在累及氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，肺部出現(xiàn)細(xì)菌感染后，在脂多糖與CD14 復(fù)合物的作用下核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路被激活，使得大量炎癥因子分泌，炎癥若未得到有效的控制則疾病可進(jìn)展至重癥肺炎[16]。腫瘤壞死因子-a，白介素-1，白介素-6 等核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路的下游炎癥因子均可促進(jìn)ICAM-1分泌，導(dǎo)致機(jī)體的ICAM-1 表達(dá)增多，而ICAM-1可導(dǎo)致黏附到細(xì)胞上的炎癥細(xì)胞增多，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[18]，肺炎支原體感染的小鼠模型肺組織中ICAM-1 的表達(dá)增多，而在抑制ICAM-1的表達(dá)后小鼠的肺內(nèi)炎性反應(yīng)可明顯減輕，這也提示ICAM-1 可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與肺炎的進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，預(yù)后不良組的血清ICAM-1 水平均高于預(yù)后良好組，且不同預(yù)后情況的患者血清ICAM-1 水平的變化趨勢(shì)存在差異，這說(shuō)明ICAM-1 的表達(dá)情況與患者的預(yù)后有關(guān)。分析其中原因，這可能是因?yàn)镮CAM-1 表達(dá)越高則反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，而炎癥反應(yīng)程度越劇烈的重癥肺炎患者病情往往越嚴(yán)重，且對(duì)機(jī)體造成的炎癥性損傷也越強(qiáng)，因此這類(lèi)患者的預(yù)后情況普遍不佳。

目前臨床通常采用APACHE II 評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)危急重癥患者的預(yù)后情況，相關(guān)研究顯示[19]，APACHE II 評(píng)分與重癥肺炎患者的預(yù)后密切相關(guān)。PCT 是重癥肺炎最具代表性的生物標(biāo)志物之一，該指標(biāo)對(duì)細(xì)菌性感染和炎癥反應(yīng)較為敏感，其表達(dá)水平與肺部感染情況密切相關(guān)，可用于輔助診斷重癥肺炎，且能反映患者的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后[20]。本研究結(jié)果顯示，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，重癥肺炎患者血清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評(píng)分均呈正相關(guān)，且ROC 分析發(fā)現(xiàn)，入院5 天Presepsin 以及入院5天ICAM-1 對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值優(yōu)于PCT 及APACHE II 評(píng)分，這提示Presepsin，ICAM-1 與重癥肺炎患者的預(yù)后密切相關(guān)，可用于輔助評(píng)估患者的預(yù)后情況。

綜上所述，重癥肺炎患者血清Presepsin 和ICAM-1 持續(xù)處于較高水平，與患者預(yù)后不良相關(guān)，入院5 天Presepsin 以及入院5 天ICAM-1 對(duì)重

癥肺炎患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值較高，檢測(cè)二者水平可輔助臨床評(píng)估患者預(yù)后。然而本研究尚且存在些許不足之處，首先納入的病例數(shù)較少，其次未分析Presepsin，ICAM-1 與病毒性重癥肺炎患者預(yù)后的關(guān)系，這些不足之處將在后續(xù)的研究中不斷完善。