創(chuàng)傷性腦損傷患者血清IL-1β，MMP-9及TSPO水平與疾病程度及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值研究

郭蔚虹，孫瓊其，陳瑞娟(?？谑?20 急救中心急救科，?？?570311)

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) 是指外部撞擊引起腦組織結(jié)構(gòu)及功能紊亂的嚴(yán)重性腦外傷疾病，其病情發(fā)展迅速、預(yù)后較差，死亡率較高，已成為造成人類死亡的重大疾病之一[1]。早期評(píng)估TBI 患者的預(yù)后并及時(shí)采取有效的措施，對(duì)降低致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)具有重要的幫助。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）可通過激活腦內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放炎癥因子參與炎癥反應(yīng)，在TBI 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一種蛋白水解酶，參與血腦屏障破壞、炎性反應(yīng)、腦水腫形成和腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞死亡等病理過程，可能是判斷TBI 發(fā)展和預(yù)后的指標(biāo)[3]。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（translocator protein，TSPO）主要來源于大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中線粒體外膜上，參與腦外傷的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)過程和腦損傷的修復(fù)過程[4]。本研究通過檢測(cè)TBI 患者血清IL-1 β, MMP-9 及TSPO 水平變化，探討其預(yù)測(cè)TBI 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的價(jià)值，旨在為TBI 的救治提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月1日～2020年10月31日海口市120急救中心收治的TBI患者117例，男性74 例，女性43 例，年齡21～72 歲，平均年齡44.38±10.56 歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT 掃描證實(shí)存在腦損傷；②受傷至住院時(shí)間<12h；③患者知情同意，愿意配合本次研究。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷史者；②并發(fā)嚴(yán)重心肺肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤疾病者。117 例TBI 患者根據(jù)28 天預(yù)后情況分為存活組85 例和死亡組32 例。以入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分（glasgow coma score, GCS）為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TBI 患者昏迷程度進(jìn)行評(píng)估，其中輕度組8 例（GCS 分值為13 ～15 分），中度組62 例（GCS 分值為9～12 分），重度組47 例（GCS 分值為3～8 分）。各組的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究與患者家屬簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 680 型全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀為Bio-Rad 公司，試劑盒購(gòu)自廣州市銳博生物科技有限公司。

1.3 方法 所有患者均于受傷當(dāng)天住院采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平。血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由廣州市銳博生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的價(jià)值。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO水平比較 見表1。死亡組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。

表1 死亡組和存活組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平比較（±s）

表1 死亡組和存活組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平比較（±s）

項(xiàng)目 存活組（n=85） 死亡組（n=32） t 值 P 值IL-1β（ng/L） 46.20± 11.38 78.35±25.16 11.540 <0.001 MMP-9（ng/L） 27.63± 6.82 65.90±20.28 14.713 <0.001 TSPO（ng/L） 2.17± 0.73 8.26± 3.15 15.258 <0.001

2.2 重度組和輕中度組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平比較 見表2。重度組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平均明顯高于輕中度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。

表2 重度組和輕中度組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平比較（±s）

表2 重度組和輕中度組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平比較（±s）

項(xiàng)目 輕中度組 （n=70）重度組 （n=47） t 值 P 值IL-1β（ng/L） 51.36± 13.15 72.74±23.90 9.226 <0.001 MMP-9（ng/L） 31.74± 7.08 60.82±19.12 11.510 <0.001 TSPO（ng/L） 3.52± 1.36 6.70±2.84 10.417 <0.001

2.3 血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的價(jià)值 見表3，圖1。血清IL-1β，MMP-9及TSPO 水平預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的最佳截值分別為61.38 ng/L，45.17 ng/L 和5.10 ng/L，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的曲線下面積（0.928，95%CI：0.870～0.991）明顯高于單項(xiàng)IL-1β（0.802，95%CI：0.745～0.861），MMP-9（0.826，95%CI：0.770～0.883）及TSPO（0.853，95%CI ：0.782～0.906），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），其敏感度和特異度分別為95.0%和87.6%。

圖1 血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平預(yù)測(cè) TBI 患者死亡的ROC 曲線

表3 血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的價(jià)值

2.4 血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平之間的相關(guān)性分析 見圖2。Pearson 相關(guān)分析顯示，死亡組血清IL-1β 水平與MMP-9 呈正相關(guān)（r=0.735，P<0.001），血清IL-1β 水平與TSPO 呈正相關(guān)（r=0.762，P<0.001），血清MMP-9 水平與TSPO呈正相關(guān)（r=0.817，P<0.001）。

3 討論

TBI 是全球高發(fā)急性創(chuàng)傷事件，也是交通事故致死和致殘的重要原因之一，對(duì)人類生命健康造成極大的威脅[5]。IL-1β 是一種前炎性因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，參與腦外傷后多種病理生理過程，在炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[6]。MMP-9 可破壞血管基底膜并降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，增加毛細(xì)血管通透性，破壞血-腦屏障，參與顱腦損傷后的繼發(fā)損傷[7]。TSPO 主要表達(dá)分布在膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變受到損傷后，TSPO 的表達(dá)水平顯著增加，有望作為腦損傷性疾病的生物標(biāo)志物[8]。

本研究結(jié)果顯示，死亡組血清IL-1β，MMP-9及TSPO 水平均明顯高于存活組，且重度組血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平均明顯高于輕中度組。說明血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平可在一定程度上反映TBI 患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況。這可能是腦損傷后激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)誘發(fā)機(jī)體自身調(diào)節(jié)失衡，繼而導(dǎo)致免疫炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)激活，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起血清IL-1β 及MMP-9 水平的升高[9]；另一方面在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TSPO 主要分布在膠質(zhì)細(xì)胞，腦損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，致使TSPO 表達(dá)水平顯著升高[10]。SHAO 等[11]研究顯示，創(chuàng)傷后血清IL-1β水平與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)腦損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)。PIJET 等[12]研究認(rèn)為，腦細(xì)胞外基質(zhì)在損傷后神經(jīng)元連接的重塑中起著重要作用，TBI 后人血中MMP-9 水平升高，其可能參與了TBI 的發(fā)病過程，在TBI 治療方面具有重要作用。另有研究表明，血清TSPO 水平表達(dá)與TBI 患者的病情進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)，是TBI患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，檢測(cè)TSPO 水平有利于TBI 患者的病情評(píng)估及預(yù)后判斷[13]。

本研究ROC 曲線分析顯示， IL-1β，MMP-9及TSPO 預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的最佳截值分別為61.38 ng/L，45.17 ng/L 和5.10 ng/L，三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)TBI 患者死亡的AUC 最大，相關(guān)性分析也顯示，血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平之間具有良好的相關(guān)性。這說明單獨(dú)檢測(cè)血清IL-1β，MMP-9及TSPO 水平預(yù)測(cè)TBI 患者預(yù)后具有一定的局限性，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)TBI 患者預(yù)后的效能最大，有助于預(yù)測(cè)TBI 患者的死亡情況。SAMATRA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β 水平在TBI 患者中升高，與腦損傷后認(rèn)知功能障礙有關(guān)，對(duì)評(píng)估TBI 患者預(yù)后情況具有一定價(jià)值。孫秀媛等[15]研究指出，腦出血患者血清MMP-9 水平明顯升高，且與患者的腦損傷程度有關(guān)，可作為腦損傷患者預(yù)后判斷的有效指標(biāo)。LUO 等[16]研究表明，TBI 患者血清TSPO 水平明顯高于對(duì)照組，TBI 患者炎癥、病情進(jìn)展及預(yù)后不良密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)TBI 患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。因此，檢測(cè)TBI 患者血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平有助于判斷患者病情的嚴(yán)重程度，從而更好地指導(dǎo)臨床盡早救治。

綜上所述，血清IL-1β，MMP-9 及TSPO 水平升高與TBI 患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后不良有關(guān)，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)判斷TBI 患者死亡情況具有較好的價(jià)值，同時(shí)也為TBI 的治療提供了新的思路。