多囊卵巢綜合征患者血清性激素水平與胰島素釋放峰值后移的相關(guān)性研究

林延潤，邱偉全，彭學(xué)博，朱 琳，楊發(fā)達(dá)，陳躍瑜

（1.佛山市南海區(qū)婦幼保健院a.檢驗(yàn)科；b.生殖健康科 ，廣東佛山 528200； 2.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院公衛(wèi)科， 廣東佛山 528200）

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是生殖健康科常見的內(nèi)分泌和代謝異常性疾病，在育齡女性中疾病發(fā)生率約10%[1,2]。由PCOS引發(fā)的糖代謝異常問題越來越受關(guān)注，無論是妊娠期糖耐量受損，還是生育后的慢性2 型糖尿病，都會(huì)對(duì)患者的妊娠結(jié)局和生育后的生活造成影響[3]。糖代謝異常的發(fā)生與PCOS 患者胰島β 細(xì)胞功能損傷有關(guān)，胰島β 細(xì)胞功能損傷早期表現(xiàn)為胰島素釋放峰值后移，抑制胰島素釋放峰值的后移就有可能延緩胰島β 細(xì)胞功能減退，甚至逆轉(zhuǎn)胰島β 細(xì)胞功能衰竭的發(fā)生，但目前胰島素釋放峰值后移的機(jī)制未明[4]。本課題著眼研究PCOS 患者，探討PCOS 患者血清性激素水平與胰島素釋放峰值后移的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年11月～2021年1月在佛山市南海區(qū)婦幼保健院生殖健康科就診的PCOS 患者120 例。PCOS 診斷參照2003年鹿特丹國際會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)：①B 超提示卵巢多囊；②臨床和(或)生化有高雄激素表現(xiàn)；③稀發(fā)排卵或不排卵；符合上述3 項(xiàng)中的任意2 項(xiàng)者并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、高泌乳素血癥等疾病。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②臨床研究資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)甲狀腺疾病；②有嚴(yán)重營養(yǎng)不良、肝腎等原發(fā)性疾??；③近3 個(gè)月內(nèi)接受過改善胰島素抵抗藥物治療，或者已接受降糖藥物或激素治療的患者。一般臨床資料后移組年齡、身高和體重分別為28.67±4.33 歲，155.78±4.49cm和56.04±9.36kg；無 后 移 組 為28.08±3.14 歲，157.21±4.76cm 和52.74±9.50 kg。兩組研究對(duì)象上述一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本課題立項(xiàng)經(jīng)佛山市南海區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器與試劑 胰島素釋放試驗(yàn)（insulin release test, IRT）和血清性激素檢測(cè)均采用免疫發(fā)光法，檢測(cè)儀器為羅氏E601,配套使用專機(jī)專用檢測(cè)試劑及質(zhì)控品。

1.3 方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象月經(jīng)第三天行IRT 和性激素六項(xiàng)檢測(cè)。IRT 包括空腹血漿胰島素以及服用糖水后30, 60, 120 和180 min 血漿胰島素結(jié)果, 性激素六項(xiàng)包括雌二醇（estradiol, E2）、孕酮（progesterone, PG），黃體生成素（luteinizing hormone, LH），卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、泌乳素（polactin, PRL）和睪酮（testosterone, T）。根據(jù)IRT 結(jié)果進(jìn)行分組，峰值時(shí)間在30 min 或者60 min，納入無峰值后移組（n=60），峰值時(shí)間在120 min 或者180 min，納入峰值后移組（n=60）。收集兩組患者的年齡、身高、體重和性激素六項(xiàng)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，臨床資料和性激素六項(xiàng)結(jié)果先行Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)。臨床資料年齡、身高、體重符合正態(tài)分布（P＞0.05），血清E2，LH，F(xiàn)SH，PRL，T 符合正態(tài)分布（P＞0.05），以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示,組間比較采用t檢驗(yàn)；血清PG 不符合正態(tài)分布（P＜0.05），采用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用雙變量相關(guān)Pearson 分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素六項(xiàng)結(jié)果比較 見表1。后移組血清LH 和FSH 高于無后移組，血清E2 低于無后移組。峰值后移組血清LH，F(xiàn)SH 和E2 分別為10.64±6.22IU/L，7.79±2.01IU/L 和159.75±51.38ng/L，無后移組分別為8.23±4.85IU/L，7.10±1.63IU/L和185.87±78.46IU/L，這三者組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。而血清PG，PRL 和T 水平與無后移組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組性激素六項(xiàng)結(jié)果比較［±s，M（P25 ，P75 )］

表1 兩組性激素六項(xiàng)結(jié)果比較［±s，M（P25 ，P75 )］

項(xiàng)目 無后移組 后移組 t/z P E2（ng/L） 185.87±78.46 159.75±51.38 2.157 0.033 PG(μg/L) 0.63（0.41 ～0.84）0.61（0.40 ～0.94） 0.458 0.648 LH(IU/L) 8.23±4.85 10.64±6.22 2.369 0.019 FSH(IU/L) 7.10±1.63 7.79±2.01 2.066 0.041 PRL(μg/L) 15.65±6.81 15.77±7.83 0.089 0.930 T(ng/dl) 60.30±24.90 61.23±27.35 0.191 0.850

2.2 性激素六項(xiàng)與胰島素峰值后移的相關(guān)性分析 見表2。將胰島素峰值后移定義為1，無胰島素峰值后移定義為0，采用雙變量相關(guān)Pearson 分析，血清PG，PRL，T 與胰島素釋放峰值后移無相關(guān)性(r=-0.042，0.008，0.018， 均P>0.05)； 而LH 和FSH 與胰島素峰值后移呈顯著正相關(guān)(r=0.213，0.187，均P＜0.05)，E2 與胰島素峰值后移呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.195，P＜0.05)。

表2 性激素六項(xiàng)與胰島素峰值后移的相關(guān)性分析（n=120）

3 討論

既往關(guān)于PCOS 的研究大多集中在解決患者育齡期的生育問題，但PCOS 患者糖代謝異常的并發(fā)癥也不應(yīng)忽視。研究表明PCOS 患者妊娠糖尿病發(fā)病率高于非PCOS 患者，2 型糖尿病發(fā)病率也明顯高于普通人群[5-6]，PCOS 患者糖代謝異常發(fā)生與胰島β 細(xì)胞功能損傷有關(guān)，胰島素峰值后移是胰島素功能損傷的早期表現(xiàn)[4,7]。胰島β 細(xì)胞的損傷其實(shí)從可以檢測(cè)到血糖變化之前就已經(jīng)出現(xiàn)了，表現(xiàn)為胰島素釋放動(dòng)力學(xué)障礙，其主要特征是機(jī)體在葡萄糖刺激下，胰島素釋放第一時(shí)相下降甚至喪失，第二時(shí)相胰島素代償性升高，這個(gè)過程即為峰值后移。峰值后移的后果是第一時(shí)相胰島素反應(yīng)減低或者喪失，肝臟未能迅速胰島素化，不能及時(shí)抑制肝葡萄糖的輸出，進(jìn)而引起血糖持續(xù)性高水平[8-9]。

胰島β 細(xì)胞的損傷與PCOS 患者性激素紊亂有關(guān)[10-12]。性激素紊亂改變胰島素釋放受體蛋白的活性，使機(jī)體胰島素的作用發(fā)生改變，引起胰島素功能損傷[13]。本研究對(duì)比分析了胰島素峰值后移組與無后移組的血清性激素變化，結(jié)果顯示峰值后移組血清LH 和FSH 高于無后移組，血清E2 低于無后移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而血清PRL，T，PG 兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。E2 具有抗細(xì)胞凋亡的作用，可以保護(hù)胰島β 細(xì)胞，有明顯的抗糖尿病活性，在人體的生理和疾病發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用[14-15]。吳婷婷等[16]通過實(shí)驗(yàn)證明，進(jìn)行雌激素干預(yù)，可以使糖尿病小鼠血糖水平降低,使小鼠的胰島體積和胰島素分泌增加，雌激素甚至可能影響胰島素基因的表達(dá)。女性的E2 水平下降，機(jī)體代謝降低，可引起糖脂代謝異常[17]，臨床上也常用雌激素替代治療來改善患者糖脂代謝異常[18]。E2 可以影響胰島素的分泌，這與本研究結(jié)果相符，胰島素峰值后移組E2 比無后移組要低。高LH 是PCOS 患者典型內(nèi)分泌紊亂特征，LH 與胰島素有相關(guān)性[19]。胰島素可以作用于垂體，影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能，引起LH升高[20]，本研究結(jié)果顯示，發(fā)生胰島素峰值后移的PCOS 患者，LH 水平更高。PCOS 患者FSH 常降低或者維持在正常水平[21]，本研究卻發(fā)現(xiàn)峰值后移的患者FSH 更高，似乎與PCOS 疾病進(jìn)程矛盾，不符合PCOS 病人的內(nèi)分泌特點(diǎn)。近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清FSH 較高的PCOS 病人往往提示卵巢儲(chǔ)備功能低下，卵巢儲(chǔ)備功能下降使內(nèi)竇卵泡數(shù)不斷減少,下降的抑制素可導(dǎo)致FSH 水平升高[22-23]。PCOS 病人卵巢儲(chǔ)備功能下降與胰島素分泌是否存 在相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

相關(guān)性分析表明，LH 和FSH 與胰島素釋放峰值后移呈顯著正相關(guān)(r=0.213，0.187，均P<0.05)，E2 與胰島素峰值后移呈顯著負(fù)相關(guān)(r= -0.195，P＜0.05)；血清PRL，T 和PG 與胰島素峰值后移無相關(guān)性（P>0.05)，血清E2，LH 和FSH可能是引起PCOS 患者峰值后移的影響因素。女性性激素水平受下丘腦-垂體-卵巢軸和生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸的調(diào)節(jié)，這兩條軸相互影響，王立會(huì)等[24]研究表明下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）與胰島素第一時(shí)相分泌呈正相關(guān)，高水平的LH 和FSH 可負(fù)反饋使GnRH 降低。推測(cè)PCOS 患者持續(xù)低水平E2 可負(fù)反饋引起LH 和FSH升高，抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌，進(jìn)而影響胰島素第一時(shí)相的分泌。當(dāng)機(jī)體受到高糖刺激時(shí)，第一時(shí)相胰島素分泌障礙，血糖下降緩慢，不能及時(shí)下調(diào)血糖水平，但PCOS 糖代謝異常程度輕于糖尿病患者，胰島素β 細(xì)胞儲(chǔ)備功能尚可，第二時(shí)相代償性增加胰島素的分泌量來維持血糖的穩(wěn)定，發(fā)生峰值后移。

總的來說, PCOS 患者峰值后移與血清E2，LH，F(xiàn)SH 存在一定的相關(guān)性,這可為闡明胰島素峰值后移機(jī)制提供參考依據(jù)。