德谷胰島素對(duì)比甘精胰島素U300 治療中國(guó)2 型糖尿病患者的成本效果分析

官海靜，楊練

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都 610075

糖尿病是目前威脅全球健康的最主要非傳染性疾病之一，嚴(yán)重影響人民健康和生活質(zhì)量，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。在中國(guó)，糖尿病患病率持續(xù)增長(zhǎng)，1980 年全國(guó)流調(diào)數(shù)據(jù)顯示為0.67%［1］，而2020 年發(fā)表的一項(xiàng)中國(guó)研究顯示，中國(guó)成人糖尿病患病率達(dá)12.8%，患者數(shù)高達(dá)1.298 億人［2］，成為了目前全球糖尿病患者最多的國(guó)家。由于糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的患病率及患者人數(shù)的迅速增加，導(dǎo)致糖尿病醫(yī)療費(fèi)用也在逐步上升。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)告顯示，2019 年中國(guó)糖尿病醫(yī)療總費(fèi)用已達(dá)1 090 億美元，位居全球第二，糖尿病相關(guān)死亡人數(shù)超過(guò)82 萬(wàn)，疾病負(fù)擔(dān)沉重［3］。

隨著健康中國(guó)的推進(jìn)與國(guó)家醫(yī)改的深入，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)在國(guó)家醫(yī)保與衛(wèi)生相關(guān)決策中正發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。從醫(yī)保來(lái)看，隨著國(guó)家醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制的逐步建立，藥物的性?xún)r(jià)比成為影響藥物是否納入目錄的重要影響因素之一。2017 至2020 年國(guó)家醫(yī)保部門(mén)連續(xù)四年開(kāi)展了藥品準(zhǔn)入談判，醫(yī)保部門(mén)明確要求參加談判的醫(yī)藥企業(yè)提交藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和預(yù)算影響分析證據(jù)，并將其作為測(cè)算醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)的主要參考之一。從衛(wèi)生來(lái)看，藥品臨床綜合評(píng)價(jià)圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等進(jìn)行定性和定量數(shù)據(jù)整合分析，其中藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是最主要的方法學(xué)之一。從醫(yī)院來(lái)看，醫(yī)保支付方式改革將促使藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)院藥品遴選和使用方面發(fā)揮更大作用。隨著按疾病診斷相關(guān)分組（diagnosis related groups，DRG）/按病種分值付費(fèi)（diagnosis-intervention packet，DIP）改革的持續(xù)推進(jìn)，醫(yī)院成本核算的方式也將發(fā)生相應(yīng)變化，醫(yī)院有激勵(lì)優(yōu)化資源配置，選擇性?xún)r(jià)比更高的藥品，進(jìn)而促進(jìn)臨床合理用藥。

基礎(chǔ)胰島素憑借其良好的降糖效果、每日注射一次、依從性佳等優(yōu)點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦為口服降糖藥血糖控制不佳后的治療起始方案［4-6］。中國(guó)基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議中表明，德谷胰島素通過(guò)重組DNA 技術(shù)而獲得，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，相比于甘精胰島素給藥更靈活，降糖療效更優(yōu)，適用人群也更廣泛［7］。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究DEVOTE 和BRIGHT 結(jié)果表明，與甘精胰島素U100/U300 相比，德谷胰島素組的糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）降幅相當(dāng)，但空腹血糖降幅更高［8-9］。德谷胰島素于2018 年在中國(guó)上市，并于2019 年8 月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄［10］。目前，基于中國(guó)人群比對(duì)德谷胰島素與甘精胰島素U100 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果均提示，德谷胰島素具有更好的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)［11-13］。甘精胰島素U300于2020 年底在中國(guó)上市，故暫無(wú)基于中國(guó)人群比對(duì)德谷胰島素與甘精胰島素U300 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

因此，本研究的目的是對(duì)中國(guó)2 型糖尿病患者使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長(zhǎng)期成本效果進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為醫(yī)保與衛(wèi)生決策者提供參考，同時(shí)也為醫(yī)院藥物遴選與臨床合理用藥提供證據(jù)。

1 研究設(shè)計(jì)

1.1 模型概述

本研究擬基于中國(guó)衛(wèi)生體系角度，采用IQVIA CORE 糖尿病模型，模擬中國(guó)2 型糖尿病患者使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長(zhǎng)期健康產(chǎn)出與成本。模型可以模擬糖尿病患者接受不同治療方案后并發(fā)癥的進(jìn)展情況，其主要產(chǎn)出指標(biāo)包括生命年（life year，LY），質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）和直接醫(yī)療成本。本研究的模型時(shí)限設(shè)為30年，成本和健康結(jié)果均采用5%的年貼現(xiàn)率［14］。

IQVIA CORE 糖尿病模型是一項(xiàng)已發(fā)表的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和專(zhuān)家評(píng)審的、計(jì)算機(jī)模擬的糖尿病模型，專(zhuān)為1 型或2 型糖尿病患者治療方案的臨床及經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果評(píng)估而設(shè)計(jì)，可用于確定臨床優(yōu)先干預(yù)方案、優(yōu)化完善醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)政策等。模型由17 個(gè)相互關(guān)聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，包括心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、白內(nèi)障、低血糖、足潰瘍/截肢、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、黃斑水腫、腎臟疾病、抑郁癥、神經(jīng)病變、周?chē)懿∽儭⒁暰W(wǎng)膜病變、肺水腫、非特異性死亡。子模型將疾病分為不同狀態(tài)，根據(jù)各狀態(tài)在一定時(shí)間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)移概率模擬糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展過(guò)程。糖尿病及其并發(fā)癥間的轉(zhuǎn)移概率主要來(lái)源于UKPDS 和Framingham心臟病研究。關(guān)于該模型的詳細(xì)方法論闡述可參見(jiàn)Palmer 等學(xué)者的研究［15-16］。

1.2 臨床參數(shù)

本研究中人群的基線特征數(shù)據(jù)采用CONFIRM臨床研究人群基線值［17］。CONFIRM 研究是一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的比較效果研究，旨在觀察既往沒(méi)有使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 治療的有效性與安全性。CONFIRM 研究中滿(mǎn)足納排標(biāo)準(zhǔn)的有6 375 例患者，經(jīng)過(guò)傾向值得分匹配（propensity-score matching，PSM）后納入分析的有4 056 例患者（1∶1 配對(duì)）?；颊呋€平均年齡為57.55 歲，男性比例52%，平均病程5 年。CONFIRM 研究中未報(bào)道的數(shù)據(jù)則采用中國(guó)人群的公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。研究人群的基線人口學(xué)特征數(shù)據(jù)及主要風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 模型中目標(biāo)患者的基線特征與基線風(fēng)險(xiǎn)因素

藥品臨床效果也來(lái)自CONFIRM 研究。兩組患者治療180 d 后，德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組患者的HbA1c 水平分別較基線下降1.48%和1.22%，即德谷胰島素組比甘精胰島素U300 組多下降了0.27%（95%CI：-0.51～-0.03），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。藥品安全性數(shù)據(jù)主要包括嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率與非嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率，CONFIRM 研究結(jié)果也顯示，使用德谷胰島素前后低血糖發(fā)生率比使用甘精胰島素U300 前后低血糖發(fā)生率顯著更低，兩組間RR值為0.70（P<0.05）［17］。但CONFIRM 研究中未細(xì)分低血糖嚴(yán)重程度，本研究則通過(guò)兩組藥品的說(shuō)明書(shū)中低血糖參數(shù)估算出RR 值并計(jì)算低血糖發(fā)生率［21-22］。另外，藥品臨床效果與安全性參數(shù)見(jiàn)表2。

表2 藥品的臨床效果與安全性參數(shù)

1.3 成本與效用值參數(shù)

本研究基于中國(guó)衛(wèi)生體系角度，成本范疇為直接醫(yī)療成本，包括降糖治療成本、糖尿病疾病管理成本，以及并發(fā)癥治療成本。德谷胰島素（3 mL：300 IU 預(yù)填充式注射筆）和甘精胰島素U300（1.5 mL：450 IU 預(yù)填充式注射筆）價(jià)格為截止至2021年第一季度的全國(guó)平均中標(biāo)價(jià)。日均用藥劑量根據(jù)中國(guó)人群藥品劑量Meta 分析、臨床試驗(yàn)與藥品說(shuō)明書(shū)計(jì)算得到，分別為14.66 IU 與20.90 IU［21-24］。因此，兩種藥品的日費(fèi)用分別為9.45 元與14.41 元。假設(shè)目標(biāo)患者的用藥依從性為100%，即兩種藥品的年均費(fèi)用分別為3 450.49 元與5 260.67 元。

糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本來(lái)自2011 年中國(guó)9 個(gè)城市20 家醫(yī)院的調(diào)查數(shù)據(jù)，并通過(guò)中國(guó)醫(yī)療消費(fèi)價(jià)格指數(shù)調(diào)整到2019 年水平，見(jiàn)表3［18］。糖尿病相關(guān)健康狀態(tài)的效用值來(lái)自公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)［25-27］，見(jiàn)表4。

表3 糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本（元/年）［18］

表4 模型中健康狀態(tài)的效用值

1.4 分析方法

基礎(chǔ)分析中，兩種藥物的成本和健康產(chǎn)出可以用成本效果平面圖的四個(gè)象限表示，如果研究結(jié)果落在第Ⅱ或Ⅳ象限，表示研究組相對(duì)于對(duì)照組來(lái)說(shuō)成本增加效果降低（第Ⅱ象限）或成本降低效果增加（第Ⅳ象限），提示研究組相對(duì)于對(duì)照組，具有絕對(duì)劣勢(shì)或絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。此時(shí)，可以直接得出拒絕或接受研究方案的結(jié)論。如果研究結(jié)果是落在第Ⅰ象限，表示治療組比對(duì)照組的成本增加，效果也增加。這時(shí)需要通過(guò)計(jì)算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），判斷增加的成本是否值得。本研究將2020 年中國(guó)1 倍人均GDP 作為基礎(chǔ)分析的閾值。

本研究還采用了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，探討研究結(jié)果的穩(wěn)健性。單因素敏感性分析的變量如下：將對(duì)照組藥品的價(jià)格分別下降10%、20 %；將研究時(shí)限分別調(diào)整為10 年、20 年；將貼現(xiàn)率分別調(diào)整為0、3.5 %、8 %。

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

從糖尿病患者終身（30 年）模擬結(jié)果來(lái)看，與甘精胰島素U300 治療比較，患者使用德谷胰島素進(jìn)行長(zhǎng)期治療，絕大多數(shù)糖尿病并發(fā)癥的累積發(fā)病率均有所降低，見(jiàn)表5。因此，德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組患者的平均生命年分別為11.802年和11.753 年，QALYs 分別為8.153 和8.077。與甘精胰島素U300 組比較，德谷胰島素組的生命年和QALYs 分別增加了0.049 年和0.076。

表5 糖尿病并發(fā)癥累積發(fā)病率的模擬結(jié)果（%）

德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組的直接總醫(yī)療成本分別為204 600 元和228 977 元，前者比后者節(jié)約了24 377 元。兩組的成本差異主要體現(xiàn)在降糖治療成本和并發(fā)癥治療成本方面。與甘精胰島素U300 組比較，德谷胰島素組的降糖治療成本和并發(fā)癥治療成本分別降低了21 737 元和2 669 元，見(jiàn)表6。

表6 糖尿病患者的長(zhǎng)期健康產(chǎn)出與成本

由于德谷胰島素組與甘精胰島素組相比，QALYs增加了0.076，同時(shí)直接總醫(yī)療成本降低了24 377 元，因此，德谷胰島素組為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，具有經(jīng)濟(jì)性。

2.2 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)調(diào)整對(duì)照組藥品價(jià)格、研究時(shí)限、貼現(xiàn)率時(shí)，德谷胰島素組相比甘精胰島素U300 組均為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，見(jiàn)表7。概率敏感性分析結(jié)果顯示，73.7%的散點(diǎn)位于成本效果平面圖的第四象限，說(shuō)明在考慮了模型參數(shù)不確定性的情況下，與甘精胰島素U300 組相比，德谷胰島素組有73.7%的概率是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。概率敏感性分析結(jié)果采用增量成本-效果散點(diǎn)圖展示，見(jiàn)圖1。

表7 單因素敏感性分析結(jié)果

圖1 概率敏感性分析的散點(diǎn)圖

3 討論

本研究利用IQVIA CORE 糖尿病模型，模擬了中國(guó)2 型糖尿病患病使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長(zhǎng)期健康產(chǎn)出與成本。研究發(fā)現(xiàn)，由于德谷胰島素對(duì)HbA1c 進(jìn)行了更好地控制，以及更好的安全性，使得德谷胰島素組患者的糖尿病并發(fā)癥累積發(fā)生率低于甘精胰島素U300 組。因此，從患者終身（30 年）的健康產(chǎn)出和成本來(lái)看，相比甘精胰島素U300 組，德谷胰島素組患者的QALYs 增加了0.076，同時(shí)直接總醫(yī)療成本降低了24 377 元，因此，德谷胰島素組為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，具有經(jīng)濟(jì)性。

目前基于中國(guó)2 型糖尿病患者起始胰島素治療及基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素聯(lián)合治療患者的德谷胰島素藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果均表明，與甘精胰島素U100 相比，德谷胰島素為節(jié)約成本、提高效用的優(yōu)勢(shì)治療方案［11-13］。此外，一篇德谷胰島素的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示了相似的結(jié)果。一篇基于英國(guó)衛(wèi)生體系視角關(guān)于德谷胰島素與甘精胰島素U300 的成本效果分析結(jié)果顯示，德谷胰島素比甘精胰島素U300 更具有成本效果優(yōu)勢(shì)［28］。

本研究也存在一些局限。首先，本次研究的臨床數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)2 型糖尿病患者的真實(shí)世界研究。雖然研究的樣本量較大，并通過(guò)傾向得分匹配方法對(duì)混雜因素進(jìn)行了較好地控制，但是，在美國(guó)患者上體現(xiàn)的藥品效果差異，是否適用于中國(guó)患者，目前沒(méi)有直接證據(jù)。對(duì)于中國(guó)2 型糖尿病患者，目前缺乏德谷胰島素與甘精胰島素U300 在真實(shí)世界中的效果數(shù)據(jù)?；凇吨袊?guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的推薦，如果缺乏本土患者臨床數(shù)據(jù)時(shí)，可以使用其他國(guó)家或地區(qū)的臨床效果數(shù)據(jù)［14］。其次，IQVIA CORE 糖尿病模型的不同狀態(tài)和模型轉(zhuǎn)換概率并非基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)，其對(duì)長(zhǎng)期糖尿病并發(fā)癥的預(yù)測(cè)，與中國(guó)糖尿病患者的臨床和流行病學(xué)特征是否存在差異，有待進(jìn)一步探討。第三，本研究從中國(guó)衛(wèi)生體系的角度開(kāi)展研究，模型中僅考慮了直接醫(yī)療成本，并未考慮直接非醫(yī)療成本和間接成本。今后可以從全社會(huì)角度入手開(kāi)展研究，探討不同治療方案對(duì)全社會(huì)成本可能造成的影響。除此之外，隨著國(guó)家組織胰島素帶量采購(gòu)工作的推進(jìn)，胰島素價(jià)格發(fā)生變化后需要對(duì)藥品間經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

綜上，本研究基于藥品在真實(shí)世界的效果數(shù)據(jù)和中國(guó)最新的藥品價(jià)格數(shù)據(jù)，采用IQVIA CORE 糖尿病模型的長(zhǎng)期模擬結(jié)果顯示，與使用甘精胰島素U300 比較，中國(guó)2 型糖尿病患者使用德谷胰島素可使患者獲得更長(zhǎng)的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年，且直接醫(yī)療成本更低，是經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)的治療方案。