經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實(shí)驗(yàn)在卵圓孔未閉診斷及封堵療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值

周 芳，婁宇軒，周 瀅，田蕓凡，劉 東，張 浩，孫 偉，雍永宏，史 倞*，盛燕輝，楊 榮，孔祥清

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是常見(jiàn)的先天性心臟異常，研究統(tǒng)計(jì)顯示在約25%的成人中存在PFO［1］，而其中一部分可能與隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、短暫性腦缺血發(fā)作（tran?sient ischemic attack，TIA）及偏頭痛的發(fā)生相關(guān)。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic encocardiography，TTE）是PFO傳統(tǒng)的檢查方法，但檢出率很低。隨著經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal encocardiography，TEE）的普及，PFO 的檢出率越來(lái)越高，同時(shí)TEE 可清楚觀察房間隔解剖結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是診斷PFO的較可靠方法［2］，但由于未閉的卵圓孔并非持續(xù)開(kāi)放，仍有TEE 未見(jiàn)但經(jīng)導(dǎo)管介入可見(jiàn)導(dǎo)絲通過(guò)房間隔卵圓孔的病例。此外，TEE檢查的患者耐受度不高，且TEE 下行Valsalva 動(dòng)作較困難，而單純TEE 檢查也無(wú)法檢測(cè)出術(shù)后殘余右向左分流（right?to?left shunt，RLS）從而難以對(duì)封堵療效做出評(píng)估，因此該檢查并非PFO的理想篩查手段及療效評(píng)估工具。近年來(lái)，經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實(shí)驗(yàn)（contrast transcranial Dop?pler，c?TCD）由于檢查流程簡(jiǎn)單、重復(fù)性佳、患者可耐受等優(yōu)點(diǎn)，作為PFO 的篩查手段越來(lái)越受到認(rèn)可。本中心旨在評(píng)價(jià)c?TCD在PFO診斷及封堵療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值，現(xiàn)分析如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2020年1月—2021 年3 月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)c?TCD篩查為Ⅳ級(jí)陽(yáng)性的CS/TIA或偏頭痛患者145例。本研究獲醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者檢查前均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)查已明確病因的腦卒中（根據(jù)TOAST分型排除動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎、心源性等原因引發(fā)的腦卒中［3］）；②排除腦出血、急性腦卒中2 周內(nèi)的患者；③排除患有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者；④排除患有自身免疫病，血液系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的心、肝、腎衰竭等無(wú)法完成TEE或c?TCD檢查者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

c?TCD：采用MVU?6300 多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2 MHz，監(jiān)測(cè)單通道雙深度，對(duì)大腦中動(dòng)脈進(jìn)行探測(cè)。患者平臥位，肘正中靜脈留置靜脈通道并連接好三通管。使用2支10 mL注射器，1支抽8 mL生理鹽水和1 mL 空氣，分別連接三通的兩個(gè)接口，將三通接通為空注射器通道，抽取患者血液1 mL，然后快速往返推注，使血液、生理鹽水和空氣充分混勻，由肘靜脈快速注入。RLS定量分級(jí)［4］：0級(jí)，無(wú)微栓子信號(hào)；Ⅰ級(jí)，微量，1 個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅱ級(jí)，少量，2～5個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅲ級(jí)，中量，6～20個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅳ級(jí)，大量，根據(jù)微栓子信號(hào)數(shù)量可進(jìn)一步分為Ⅳa級(jí)（＞20個(gè)微栓子信號(hào)，非淋浴狀或雨簾狀）、Ⅳb級(jí)（微栓子信號(hào)呈淋浴狀）和Ⅳc 級(jí)（微栓子信號(hào)呈雨簾狀）。RLS又可分為固有型分流和潛在型分流，前者為靜息狀態(tài)下存在RLS，后者為Valsalva 動(dòng)作下激發(fā)出RLS。

TEE：應(yīng)用EPIQ7C 超聲診斷儀?；颊呓? h以上，排除絕對(duì)禁忌證后，給予10 mL利多卡因膠漿行咽部局麻，將探頭送入受檢者口中，探頭頂端到達(dá)咽部時(shí)令其做吞咽動(dòng)作，在咽部擴(kuò)展的瞬間，輕巧、迅速、柔和地將探頭推進(jìn)并送入食管，觀察房間隔解剖結(jié)構(gòu)，判斷是否存在PFO，必要時(shí)可囑患者同時(shí)行Valsalva動(dòng)作。

經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療：符合《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專家建議》中的適應(yīng)證的患者，按照操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。術(shù)中使用多功能導(dǎo)管引導(dǎo)導(dǎo)絲直接通過(guò)，或在房間隔中部滑動(dòng)尋找PFO，如反復(fù)嘗試無(wú)法通過(guò)，則考慮RLS不在心內(nèi)，可能位于心外。

1.2.2 隨訪

術(shù)后3 d內(nèi)、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪。每次隨訪均需行TTE、c?TCD、動(dòng)態(tài)心電圖等檢查，明確是否存在心房顫動(dòng)等封堵器相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)CS/TIA患者復(fù)查頭顱MRI，偏頭痛患者完善頭痛影響測(cè)試問(wèn)卷（HIT?6評(píng)分），評(píng)估封堵療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料表示為例數(shù)和百分比，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量結(jié)果表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）。分類變量資料比較通過(guò)卡方檢驗(yàn)，二元Logistic回歸分析患者封堵治療后c?TCD結(jié)果與封堵療效的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

選取所有c?TCD篩查為Ⅳ級(jí)陽(yáng)性患者共145例，行TEE檢查，對(duì)于有適應(yīng)證的患者實(shí)行經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療，導(dǎo)絲可通過(guò)房間隔卵圓孔到達(dá)左心房者證實(shí)存在PFO。其中1 例患者經(jīng)導(dǎo)管介入未發(fā)現(xiàn)PFO，144例證實(shí)存在PFO，包括合并偏頭痛患者82例（56.9%），TIA 患者8 例（5.6%），CS 患者54 例（37.5%），患者基線特征見(jiàn)表1。

表1 患者的基線特征（n=144）

明確為PFO 的患者中，c?TCD 診斷為RLS 固有型106例，RLS潛在型38例。此144例PFO患者中，TEE可明確診斷的有115例（79.9%）；其中對(duì)于RLS固有型的106 例患者，同時(shí)可經(jīng)TEE 觀察到PFO 的有87例，診斷敏感性為82.1%，而對(duì)于RLS潛在型的38例患者，同時(shí)可經(jīng)TEE觀察到PFO的有28例，診斷敏感性為73.7%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示，在這兩組中TEE檢查的陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.225，P=0.268，表2），表明存在RLS的PFO，無(wú)論其RLS發(fā)生在靜息下還是Valsalva 動(dòng)作時(shí)，TEE 的診斷敏感性沒(méi)有差異。

表2 RLS分型結(jié)果與TEE檢查結(jié)果比較（n）

所有患者均隨訪至2021年6月，隨訪時(shí)間3～9個(gè)月（隨訪中位數(shù)為6 個(gè)月），所有患者封堵器位置良好，未見(jiàn)新發(fā)房性心律失常、封堵器移位、血行感染、原位血栓形成、心包積液等并發(fā)癥。其中42 例CS/TIA患者頭顱MRI檢查未見(jiàn)新發(fā)卒中，同時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)查體或癥狀較前好轉(zhuǎn)；66 例偏頭痛患者HIT?6評(píng)分降低，頭痛頻率及次數(shù)明顯減少，共計(jì)108例患者癥狀緩解或好轉(zhuǎn)。應(yīng)用二元Logistic 回歸分析術(shù)后c?TCD 試驗(yàn)結(jié)果與封堵療效的關(guān)系，術(shù)后c?TCD結(jié)果為自變量（大量分流為0，非大量分流為1），患者術(shù)后是否有療效為因變量（未緩解為0，緩解或好轉(zhuǎn)為1），結(jié)果顯示回歸系數(shù)為3.616，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.557，OR 值37.2（95%CI：12.475～110.929），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)果表明PFO封堵治療后c?TCD檢查為大量分流是術(shù)后癥狀不緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，封堵治療后復(fù)查c?TCD 提示RLS 明顯減少的患者術(shù)后癥狀更易緩解或好轉(zhuǎn)。

3 討論

卵圓孔是胚胎時(shí)期心臟房間隔水平的一個(gè)生理性通道，出生后嬰兒的第一聲啼哭使得左房壓力迅速超過(guò)右房壓力，卵圓孔會(huì)發(fā)生功能性關(guān)閉，若成年時(shí)卵圓孔仍未自行閉合則稱為PFO。研究顯示CS、TIA或偏頭痛的發(fā)生與PFO有一定相關(guān)性，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療PFO 可有效降低部分CS、TIA 或偏頭痛的再發(fā)生［5-6］。2021 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ANA）《卒中與TIA 患者再發(fā)預(yù)防指南》已將伴有高風(fēng)險(xiǎn)解剖特征的PFO行經(jīng)導(dǎo)管介入封堵預(yù)防卒中的推薦等級(jí)提高至ⅡA 級(jí)［7］，而目前診斷此類患者是否存在PFO 的主要方法仍是心臟超聲［8］，尤其是TEE，在某些情況下被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

TEE將超聲探頭從食道通過(guò)近距離探查心房間隔結(jié)構(gòu)，可以清晰地觀察未閉卵圓孔的大小甚至間斷開(kāi)放時(shí)的形態(tài)［9］，其明顯的缺點(diǎn)是超聲探頭需要插入食管內(nèi)，受檢者耐受性差。此外，由于PFO 為卵圓孔瓣與繼發(fā)隔之間的裂隙，房間隔本身并無(wú)組織缺失，故未閉的卵圓孔可能為間斷開(kāi)放或僅在右心壓力增高時(shí)開(kāi)放，TEE 檢查時(shí)限中并不一定能觀察到其開(kāi)放；同時(shí)可增加PFO 開(kāi)放幾率的Valsalva動(dòng)作在探頭插入食道時(shí)較難完成，這都影響了TEE檢查診斷PFO的敏感性。而c?TCD具有檢查流程簡(jiǎn)單、重復(fù)性佳、患者可耐受等優(yōu)勢(shì)，在篩選及術(shù)后多次隨訪的重復(fù)檢查時(shí)有相對(duì)優(yōu)勢(shì)。此外c?TCD 在Valsalva 動(dòng)作下進(jìn)行可區(qū)分RLS 潛在型或者固有型。當(dāng)然，c?TCD只能檢測(cè)RLS的存在，并不能明確分流來(lái)源。本研究中c?TCD陽(yáng)性而未發(fā)現(xiàn)PFO者其分流可能來(lái)自于肺［10］，故可能造成c?TCD 假陽(yáng)性。c?TCD 檢查也存在一定不足，因其采用的是混合空氣的生理鹽水，要求靜脈快速推注，存在空氣栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床上已經(jīng)有商品供應(yīng)的微泡超聲波顯影劑，其原理為在微泡表面結(jié)合特異性配體，所得靶向微泡可隨血液循環(huán)選擇性地抵達(dá)部位，使超聲診斷的靈敏度和特異度進(jìn)一步提高，同時(shí)具有安全無(wú)創(chuàng)、穿透能力強(qiáng)、可控性強(qiáng)以及高效等優(yōu)點(diǎn)［11］，未來(lái)可嘗試應(yīng)用于c?TCD檢查中。

Maffè 等［12］認(rèn)為c?TCD的敏感性與TEE相似，以TEE 為參考標(biāo)準(zhǔn)，c?TCD 敏感性為85%。遲蕊等［13］通過(guò)對(duì)105 例PFO 合并CS 患者行c?TCD 與TEE 檢查，結(jié)果顯示，平靜呼吸時(shí)兩組檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而行Valsalva動(dòng)作后，c?TCD的PFO 檢出率要高于TEE 檢查（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示c?TCD 檢查陽(yáng)性患者中，有79.9%患者TEE陽(yáng)性，略低于以上研究結(jié)果，可能是由于行TEE 檢查時(shí)患者配合Valsalva 動(dòng)作較困難，以及受未閉的卵圓孔開(kāi)放時(shí)機(jī)的影響，降低了TEE陽(yáng)性率。此外，對(duì)c?TCD 檢查陽(yáng)性的RLS 固有型與潛在型患者行TEE檢查，兩組陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.225，P=0.268），說(shuō)明即便是靜息狀態(tài)下存在RLS的PFO，TEE檢查也并非更容易檢出。

目前研究表明，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療后殘余RLS 與卒中預(yù)防及偏頭痛緩解的效果相關(guān)。Bruch等［14］認(rèn)為術(shù)后大量的殘余RLS 可將卒中再發(fā)率提高4 倍；另一項(xiàng)研究也提示術(shù)后是否有殘余RLS 可作為偏頭痛是否緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［15］，因此對(duì)術(shù)后殘余RLS 的監(jiān)測(cè)可幫助評(píng)估封堵治療術(shù)的療效。目前PFO 封堵治療后殘余RLS 多采用TEE 或TTE 進(jìn)行評(píng)估。趙紅嶺等［16］采用c?TCD 對(duì)12 例接受封堵治療PFO合并偏頭痛患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果提示c?TCD對(duì)PFO封堵治療后的隨訪評(píng)價(jià)較TTE檢查更為客觀及準(zhǔn)確。本研究應(yīng)用二元Logistic 回歸分析144例確診患者術(shù)后c?TCD試驗(yàn)結(jié)果與術(shù)后療效的關(guān)系，結(jié)果提示c?TCD檢查為大量分流是術(shù)后癥狀不緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001），同時(shí)也提示了c?TCD可用于PFO封堵術(shù)后的療效評(píng)價(jià)。

以上結(jié)果提示，c?TCD 可用于CS/TIA 或偏頭痛患者是否合并PFO的病因篩查，對(duì)于接受經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療的PFO患者則是較好的術(shù)后療效評(píng)價(jià)手段。c?TCD實(shí)際操作較TEE簡(jiǎn)單，患者更能耐受，不受體型、體位及一般狀況等限制，且在隨訪期可重復(fù)檢查。本研究也存在局限性，樣本量較少，未來(lái)須擴(kuò)大樣本范圍進(jìn)一步研究。