探討《抗心律失常藥》章節(jié)的高效教學(xué)

盧珺

【摘 要】為了給藥學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生提供全面和最新的抗心律失常藥物的藥理學(xué)相關(guān)指導(dǎo)。本文通過(guò)設(shè)計(jì)高質(zhì)量的跨學(xué)科系列課程、文獻(xiàn)檢索、課堂練習(xí)、病例分析和“雨課堂”互動(dòng)，讓學(xué)生有機(jī)會(huì)將所學(xué)的心律失常藥物治療的知識(shí)應(yīng)用于臨床病例，并培養(yǎng)學(xué)生積極探索的精神，為后續(xù)的學(xué)習(xí)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】心律失常；抗心律失常藥物；藥理學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào)： R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）26-0217-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.26.099

Teaching the Pharmacology of Antiarrhythmic Drugs

LU Jun

（Guilin Medical University，Guilin Guangxi 541004，China）

【Abstract】To provide pharmacy students with highly integrated，comprehensive and up-to-date instruction related to the pharmacology of antiarrhythmic drugs，this article presents an integrated approach including interdisciplinary series of classes，literature reviews，short quizzes，case write-ups，and classroom discussion.The pharmacy students are able to work through complex patient cases by applying the foundational knowledge they received in pharmacology.Moreover，our teaching design aims to stimulate students active learning and provide a solid understanding of future studies.

【Key words】Arrhythmia；Antiarrhythmic agents；Pharmacology

0 前言

《Lancet》全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果表明，從2006年到2016年全球心腦血管疾病死亡率增加了14.5%。僅2016年因心血管疾病造成的死亡人數(shù)多達(dá)1760萬(wàn)人，穩(wěn)居疾病死亡人數(shù)首位。其中缺血性心臟病和腦血管疾病共占所有心腦血管疾病死亡的85.1%[1，2]。在中國(guó)，心血管患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤及其他疾病，并呈現(xiàn)持續(xù)上升狀態(tài)，是我國(guó)城鄉(xiāng)居民總疾病的主要死亡原因。盡管隨著科學(xué)技術(shù)日益更新，緊急醫(yī)療也取得長(zhǎng)足發(fā)展，但每年由心律失常導(dǎo)致的心源性猝死仍然造成數(shù)十萬(wàn)人死亡[3]。心血管疾病造成的巨大醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)，已成為我國(guó)乃至全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此防治心血管疾病刻不容緩。

引起心律失常有諸多因素，包括心肌缺血、電解質(zhì)異常、離子通道突變[4，5]以及藥物應(yīng)用（包括抗心律失常藥物）。心律失常的患者可表現(xiàn)出多種類(lèi)型的心律失?；騻鲗?dǎo)缺陷。而且用于治療心律失常的藥物中有許多具有復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征、作用機(jī)制和潛在的副作用。因此這些因素都突出知識(shí)型藥劑師在管理心律失常藥物治療中的重要作用。此外許多心律失常患者可能患有其他心血管并發(fā)癥，并同時(shí)服用其他藥物治療。因此，除了廣泛了解藥物本身之外，藥劑師還需掌握藥代動(dòng)力學(xué)方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，明確潛在藥物相互作用以及確?；颊甙踩行У姆盟幬?。

本文旨在介紹一種向藥學(xué)類(lèi)學(xué)生講授關(guān)于抗心律失常藥物的綜合方法。為了使這種綜合教學(xué)方法有效地發(fā)揮作用，教師必須在講授抗心律失常藥物的同時(shí)，教授各種學(xué)科（心血管生理病理生理學(xué)、心血管藥物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和治療學(xué)）的知識(shí)點(diǎn)，并基于病例的研究基礎(chǔ)上，與學(xué)生進(jìn)行良好的溝通和互動(dòng)，以確保課程有效傳遞。

1 《抗心律失常藥》教學(xué)現(xiàn)狀分析及授課體會(huì)

由于高度復(fù)雜性和細(xì)節(jié)性，抗心律失常藥常常令學(xué)生望而生畏。如果學(xué)生不完全了解心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，以及各種離子通道和自主神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)動(dòng)作電位中所起的作用，那么他們將難以理解各類(lèi)抗心律失常藥物的作用機(jī)制。為了充分掌握抗心律失常藥，學(xué)生需要對(duì)心臟解剖，傳導(dǎo)通路和心肌細(xì)胞電生理有深入的了解。但在授課過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，學(xué)生無(wú)法與已學(xué)過(guò)的解剖學(xué)和病理生理學(xué)知識(shí)建立聯(lián)系，從而產(chǎn)生畏難情緒；機(jī)械式的照本宣科，使學(xué)生產(chǎn)生厭學(xué)情緒。因此，授課時(shí)應(yīng)從基礎(chǔ)知識(shí)入手，逐步建立相關(guān)知識(shí)點(diǎn)脈絡(luò)，并逐漸復(fù)雜化，直至學(xué)生適應(yīng)抗心律失常藥的研究特征，便于其進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)。

2 教學(xué)設(shè)計(jì)

2.1 結(jié)合學(xué)生學(xué)過(guò)的知識(shí)講授抗心律失常藥

我校藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生在學(xué)習(xí)藥理學(xué)課程之前，需要完成解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)等預(yù)備課程。在第二和第三學(xué)期，學(xué)生分別完成了72個(gè)學(xué)時(shí)的人體解剖生理學(xué)和45個(gè)學(xué)時(shí)的病理生理學(xué)。在此基礎(chǔ)上，引導(dǎo)學(xué)生回顧循環(huán)系統(tǒng)和心臟結(jié)構(gòu)解剖，向?qū)W生展示心臟傳導(dǎo)通路、起搏點(diǎn)和心肌細(xì)胞動(dòng)作電位等，為了讓學(xué)生理解抗心律失常藥物的作用機(jī)制，重點(diǎn)講解特定離子通道在動(dòng)作電位的每個(gè)階段中發(fā)揮的作用。

2.2 抗心律失常藥的授課內(nèi)容概述

2.2.1 動(dòng)作電位

在開(kāi)始講授抗心律失常藥物之前，教師重點(diǎn)講解心肌細(xì)胞相對(duì)和絕對(duì)不應(yīng)期的概念，提出幾個(gè)關(guān)于“變化”動(dòng)作電位（即絕對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)等）的PowerPoint幻燈片，并詢(xún)問(wèn)學(xué)生這種動(dòng)作電位的變化是否會(huì)導(dǎo)致心律失?；蚩剐穆墒С?。這項(xiàng)練習(xí)的目標(biāo)是讓學(xué)生分析動(dòng)作電位變化，并將動(dòng)作電位的變化與實(shí)現(xiàn)這些變化的離子通道相匹配，這對(duì)抗心律失常藥物的學(xué)習(xí)起到了有效的引導(dǎo)作用。

2.2.2 抗心律失常藥

抗心律失常藥根據(jù)其對(duì)心肌電生理效應(yīng)可分為四類(lèi)。雖然這種分類(lèi)有其優(yōu)點(diǎn)（學(xué)生容易理解），但也有缺陷，即許多屬于相同類(lèi)別的抗心律失常藥可能具有高度多樣化的作用。因此教師必須在授課過(guò)程中強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)。

鈉通道阻滯藥（I類(lèi)藥物）：鈉通道阻滯藥具有使用依賴(lài)性及頻率依賴(lài)性的特征，對(duì)于快速去極化（致心律失常）的心肌細(xì)胞更具特異性，主要用于快速型心律失常的治療。一些鈉通道阻滯藥（如1a類(lèi)的奎尼丁，普魯卡因胺，雙異丙吡胺）也能阻斷鉀通道，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和增加有效不應(yīng)期（ERP），應(yīng)用于各種心房和室性心律失常。鈉通道阻滯藥如利多卡因及其口服衍生物美西律被細(xì)分為1b類(lèi)。此類(lèi)藥物抑制鈉通道，促進(jìn)鉀離子外流，可縮短APD，但ERP/APD比值增大，相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，主要用于治療室性心律失常。鈉通道阻滯劑的第三個(gè)亞類(lèi)為1c類(lèi)，以普羅帕酮和氟卡尼為代表。此類(lèi)藥物抑制鈉通道作用最強(qiáng)（Ia類(lèi)次之，Ib類(lèi)最弱），ERP延長(zhǎng)，傳導(dǎo)減慢，自律性降低，用于治療室上性心律失常。

β受體阻斷藥（II類(lèi)藥物）具有間接的離子通道作用，阻滯心臟起搏點(diǎn)電位的交感神經(jīng)興奮，抑制鈣電流，降低自律性，延長(zhǎng)ERP，適用于治療與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心率失常，也可用于預(yù)防心肌梗死后心律失常，降低死亡率。

延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥（III類(lèi)藥物）均阻滯鉀通道，延長(zhǎng)APD，阻斷折返激動(dòng)。代表藥胺碘酮能阻滯鉀通道，抑制復(fù)極過(guò)程，延長(zhǎng)APD和ERP，阻滯鈉、鈣通道，且有一定的和受體阻斷作用。盡管其抗心律失常作用范圍廣泛，但由于多種嚴(yán)重不良反應(yīng)限制其使用。新一代胺碘酮類(lèi)似物決奈達(dá)隆，結(jié)構(gòu)和療效與胺碘酮類(lèi)似，是多離子通道阻斷藥但無(wú)胺碘酮樣的心外副作用。索他洛爾對(duì)鉀通道發(fā)揮明確的延長(zhǎng)動(dòng)作電位效應(yīng)，但也表現(xiàn)出β受體阻滯。

鈣通道阻滯藥（IV類(lèi)藥物）主要用于抑制竇房結(jié)和房室結(jié)而減慢心率或抑制房室傳導(dǎo)。由于竇房結(jié)和房室結(jié)的去極化取決于鈣離子的移動(dòng)，因此鈣通道阻滯劑如維拉帕米和地爾硫在其中發(fā)揮優(yōu)先效應(yīng)，主要治療室上性心律失常。新一代鈣拮抗劑，如芐普地爾是一種多離子通道阻滯劑，可用于控制及預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。

2.3 課堂互動(dòng)

由于抗心律失常藥物的臨床診療觀念不斷更新，即使是課堂上使用的最新教科書(shū)，通常也包含有關(guān)已經(jīng)過(guò)時(shí)或已經(jīng)進(jìn)行重大修訂的藥物信息。因此在授課過(guò)程中，教師可給學(xué)生提供與當(dāng)前課堂主題相關(guān)的文獻(xiàn)，包括臨床研究，科學(xué)研究或評(píng)論。目的是強(qiáng)調(diào)隨著新的臨床研究數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，藥物的選擇將會(huì)發(fā)生變化。這也有助于學(xué)生意識(shí)到他們需要通過(guò)終身學(xué)習(xí)，獲得藥理學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)并處理復(fù)雜的患者病例。

由于抗心律失常藥物作用機(jī)制抽象難懂，所涉及的理論知識(shí)面廣，因而學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣不高。為了解決這一問(wèn)題，教師通過(guò)“雨課堂”發(fā)布預(yù)習(xí)課件與課程相關(guān)的“指導(dǎo)”問(wèn)題，要求學(xué)生在上課前回顧并嘗試回答這些問(wèn)題，使教師初步掌握學(xué)生對(duì)即將學(xué)習(xí)內(nèi)容的了解情況。在課堂中通過(guò)插入簡(jiǎn)短病例分析，課堂練習(xí)，問(wèn)題討論以及動(dòng)畫(huà)視頻，以大約20到30分鐘的間隔（學(xué)生的平均注意力間隔）穿插，幫助保持學(xué)生的課程參與度和專(zhuān)注度。此外學(xué)生可通過(guò)“雨課堂”平臺(tái)發(fā)表彈幕參與課堂互動(dòng)，使大班教學(xué)人人都能發(fā)言。

3 結(jié)語(yǔ)

抗心律失常藥物的課程對(duì)藥理學(xué)教師絕對(duì)具有挑戰(zhàn)性。為了讓學(xué)生徹底了解心律失常的藥物治療，教師必須要全面講解心臟電生理學(xué)，包括傳導(dǎo)通路和心肌細(xì)胞動(dòng)作電位。通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)與傳統(tǒng)教學(xué)相結(jié)合，使學(xué)生掌握藥物的作用機(jī)制，藥物臨床應(yīng)用，配伍禁忌等方面，并引導(dǎo)學(xué)生積極思考、大膽質(zhì)疑，培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)、創(chuàng)新和探索的精神。

【參考文獻(xiàn)】

[1]G.B.D.M.Collaborators，Global，regional，and national under-5 mortality，adult mortality，age-specific mortality，and life expectancy，1970-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016，Lancet，390（2017）1084-1150.

[2]G.B.D.C.o.D.Collaborators，Global，regional，and national age-sex specific mortality for 264 causes of death，1980-2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016， Lancet，390（2017）1151-1210.

[3]M.Haissaguerre，N.Derval，F(xiàn).Sacher，L.Jesel，I.Deisenhofer，L.de Roy，J.L.Pasquie，A.Nogami，D.Babuty，S.Yli-Mayry，C.De Chillou，P.Scanu，P.Mabo，S.Matsuo，V.Probst，S.LeScouarnec，P.Defaye，J.Schlaepfer，T.Rostock，D.Lacroix，D.Lamaison，T.Lavergne，Y.Aizawa，A.Englund，F(xiàn).Anselme，M.O'Neill，M.Hocini，K.T.Lim，S.Knecht，G.D.Veenhuyzen，P.Bordachar，M.Chauvin，P.Jais，G.Coureau，G.Chene，G.J.Klein，J.Clementy，Sudden cardiac arrest associated with early repolarization，N Engl J Med，358（2008）2016-2023.

[4]Y.Ruan，N.Liu，S.G.Priori，Sodium channel mutations and arrhythmias，Nat Rev Cardiol，6（2009）337-348.

[5]P.L.Hedley，P.Jorgensen，S.Schlamowitz，R.Wangari，J.Moolman-Smook，P.A.Brink，J.K.Kanters，V.A.Corfield，M.Christiansen，The genetic basis of long QT and short QT syndromes：a mutation update，Hum Mutat，30（2009）1486-1511.