卒中相關(guān)性肺炎預(yù)測量表及風(fēng)險模型的研究進展

李圣娟，鄭冬香

目前中國腦卒中作為一種高病發(fā)率、高死亡率和高致殘率的疾病每年確診的病人約為200萬人，每年死于腦卒中者約為110余萬人[1]。卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)在2003年由德國的Hilker等[2]提出，近年來國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示SAP的發(fā)病率為7%～38%[3-7]。國內(nèi)的研究表明SAP的發(fā)生率約為11.4%，SAP使卒中病人的30 d病死率增高3倍[8]，同時1年[5]和3年死亡風(fēng)險都呈上升趨勢[7]。SAP通常發(fā)生于卒中后2～7 d，因此SAP防治的關(guān)鍵在于篩查及早診早治。在大數(shù)據(jù)背景下國內(nèi)外學(xué)者針對SAP建立了多種預(yù)測評分量表，生物標志物、機器學(xué)習(xí)方法等逐漸被應(yīng)用于預(yù)測SAP的發(fā)生。本文對當前SAP評分量表以及風(fēng)險預(yù)測模型應(yīng)用現(xiàn)狀和存在問題進行總結(jié)和比較分析，以期為深入開展SAP的早期護理干預(yù)提供借鑒，改善病人預(yù)后、減輕家庭經(jīng)濟負擔、合理調(diào)配醫(yī)療資源。

1 SAP預(yù)測量表概述

為了提高預(yù)測SAP風(fēng)險的能力,進行有效的干預(yù),在結(jié)合SAP危險因素研究的基礎(chǔ)上,學(xué)者通過量表的形式建立了多種評分系統(tǒng)。

1.1 Kwon評分 2006年，Kwon等[9]最早提出并制訂了有關(guān)SAP的預(yù)測評分量表，該量表相對比較簡單、快捷、易操作。研究表明，此量表在國人上驗證的預(yù)測ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.863，預(yù)測SAP發(fā)生的風(fēng)險平均準確度達83.6%[10-11]。另一方面，由于該量表未將意識水平和卒中發(fā)生的部位等納入，在檢出急性腦卒中后發(fā)生肺炎的能力有一定的局限性，但對排除急性腦卒中后發(fā)生肺炎的能力較強。

1.2 急性缺血性腦卒中相關(guān)肺炎風(fēng)險(A2DS2)評分 2012年，Hoffmann等[12]對德國15 335例卒中病人收集臨床資料并研究了這些病人中發(fā)生肺炎獨立危險因素作為評分項目后所制定的一種預(yù)測SAP發(fā)生風(fēng)險的臨床量表。任曉燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)A2DS2評分可無差別地預(yù)測前循環(huán)和后循環(huán)缺血性卒中病人的SAP，其最佳截斷值均為5分。一項關(guān)于A2DS2的Mate分析[14]結(jié)果與此類似，認為A2DS2量表的最優(yōu)截斷值在多數(shù)研究中為5，而在個別研究中為4。截斷值可能有助于識別需要加強監(jiān)測或開始預(yù)防性抗生素治療的高風(fēng)險病人。A2DS2量表目前在臨床應(yīng)用廣泛，鑒別和校準能力均較強，可為急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人進行危險分層，開展預(yù)防性治療。

1.3 急性缺血性卒中相關(guān)性肺炎評分(Acute Ischemic Stroke associated Pneumonia Score,AIS-APS) 2013年，Ji等[6]團隊基于中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫(CNSR)編制了AIS-APS評分。杜慶霞等[15]的前瞻性、連續(xù)性隊列的研究中運用AIS-APS量表為急性缺血性卒中病人評分，結(jié)果顯示AIS-APS評分操作性強，具備較高的信效度，可對急性缺血性卒中病人進行早期而全面的風(fēng)險評估。但該量表涵蓋內(nèi)容繁雜，牛津郡社區(qū)卒中項目(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)[16]制定的AIS的亞型分類對護士及其他護理人員來說評分相對不易，容易出現(xiàn)偏差，未來可針對該量表對相關(guān)人員展開培訓(xùn)。

除上述工具外，Zhang等[17]在2021年發(fā)表的研究中首次針對接受血管內(nèi)治療的病人發(fā)生SAP的風(fēng)險開發(fā)和驗證了SDL指數(shù)評分量表，結(jié)果顯示該指數(shù)具有良好的有效性、簡單性和成本效益。其他預(yù)測評分量表還包括急性缺血性腦卒中預(yù)防性抗菌治療量表(Preventive Antibacterial Therapy in Acute Ischemic Stroke，PANTHERIS評分)[18]；基于整數(shù)的肺炎評分量表(ISAN)評分[19]；急性出血性腦卒中相關(guān)肺炎預(yù)測評分(ICH-APS)評分[20]；PLAN評分(院前合并癥、意識水平、年齡和神經(jīng)功能缺損)[21]；ACDD4量表(年齡、充血性心力衰竭、構(gòu)音障礙、吞咽困難)[22]；Chumbler評分(年齡、吞咽障礙、既往肺炎以及是否出現(xiàn)跌倒)[23]以及牛佳[24]所建立的SAP的早期預(yù)警評分等。

2 不同SAP預(yù)測量表的比較

目前，哪種評分量表能更準確地預(yù)測SAP的發(fā)生尚無統(tǒng)一的意見，不同國家和種族的專家學(xué)者對臨床應(yīng)用較為廣泛的量表進行了比較研究。

2.1 國外SAP預(yù)測量表比較研究 2016年，Helmy等[25]對A2DS2、AIS-APS和PAN-THERIS 3種評估量表預(yù)測SAP的效度進行了分析，3種評分系統(tǒng)的AUC分別為0.847，0.798，0.715，說明A2DS2評分對SAP的預(yù)測效果較好，但樣本量較少只有70例。同年，Kishore等[26]發(fā)表的1篇系統(tǒng)評價對9個評分量表進行了綜合評價和分析，表示各個風(fēng)險評分量表在臨床護理或研究中預(yù)測SAP發(fā)生的作用仍不確定，當前還沒有研究從臨床醫(yī)生的行為或臨床相關(guān)結(jié)果來調(diào)查量表的有效性，我們需要在前瞻性隊列中進行進一步的研究。2018年Elena等[27]一項多中心前瞻性的研究對ISAN、A2DS2和AIS-APS評分做了比較，結(jié)果表示AUC分別為0.83，0.80，0.82，AIS-APS評分的特異性高達92.8%，該研究推薦使用AIS-APS評分用于未來的臨床試驗研究。

2.2 國內(nèi)APS預(yù)測量表比較研究 在我國的相關(guān)研究中2018年單曄等[28]研究發(fā)現(xiàn)：A2DS2評分、早期預(yù)警評分、Kwon評分量表、PANTHERIS量表、AIS-APS評分對缺血性腦卒中病人預(yù)測AUC分別為0.776，0.734，0.698，0.818，0.829，結(jié)果顯示AIS-APS評分總體預(yù)測能力較好，A2DS2評分的特異性(90.5%)較高而敏感性(58.5%)較低，體現(xiàn)出該量表對篩選未患SAP人群的準確率較高，使用人員可根據(jù)不同的情況選擇適合的量表。王娜等[29]選取了338例在急診住院的缺血性腦卒中病人，就PANTHERIS評分、ISAN評分、AIS-APS評分以及A2DS2評分預(yù)測效果進行對比研究，結(jié)果顯示4個評分預(yù)測SAP的發(fā)生的效果無明顯差異。但因為AIS-APS評分計算繁瑣，急診的醫(yī)務(wù)人員需要盡快篩查病人發(fā)生SAP的風(fēng)險，故該研究建議使用計算相對簡單的A2DS2和ISAN評分。隨后，在張亞蓬等[30]研究中將A2DS2評分與AIS-APS評分進行比較，AIS-APS評分顯示出極佳的區(qū)分能力(AUC=0.874)，臨床應(yīng)用價值更高。這與羅小娜等[31]的研究報道類似。

3 生物學(xué)標志物與量表相結(jié)合的應(yīng)用

近年來，隨著研究的不斷深入國內(nèi)外研究者發(fā)現(xiàn)生物標志物與卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生之間相關(guān)性，通過不同時段檢測各項生物標志物的動態(tài)變化結(jié)合相關(guān)量表可以提高預(yù)測SAP發(fā)生的靈敏度和特異度。

白細胞介素-6(IL-6)是臨床上比較容易獲得的炎癥反應(yīng)介質(zhì)，并會在急性腦缺血后數(shù)小時內(nèi)顯著升高。Kwan等[32]研究表明：IL-6可以獨立預(yù)測SAP發(fā)生，隨著IL-6升高，病人死亡率及預(yù)后不佳的風(fēng)險也會增加。2020年Yang等[33]通過單中心回顧性病例研究，利用血清IL-6濃度聯(lián)合A2DS2評分可用于神經(jīng)內(nèi)科卒中病人SAP的篩查，且IL-6檢測的成本較低，以后適合在臨床推廣并增加樣本量來進一步研究。陳云等[34]在2020年發(fā)表的1篇研究中首次將中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)增加到A2SD2評分中，它作為細菌感染的預(yù)測指標顯示出比傳統(tǒng)炎癥標志物更好的預(yù)測價值[35]。由此形成的A2DS2-NLR模型1評分系統(tǒng)為預(yù)防性使用抗生素的時間提供了進一步參考。杜合賓等[36]以A2DS2評分聯(lián)合降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)探究了其預(yù)測SAP的效果，結(jié)果顯示A2DS2評分、PCT、CRP獨立預(yù)測SAP的曲線下面積分別為0.811，0.825，0.804。三者聯(lián)合預(yù)測SAP的ROC曲線下面積高達0.910，其敏感性高達92.4%，特異性提升至84.9%。因此，聯(lián)合應(yīng)用顯著優(yōu)于單一指標預(yù)測。這與先前Lu等[37-38]報道的研究結(jié)論類似。張淑霞等[39]收集了24 h內(nèi)入院的57例腦卒中病人的資料，據(jù)病人入院時缺血性腦卒中及自發(fā)性腦出血的情況利用串聯(lián)實驗和并聯(lián)實驗分析CD4+T淋巴細胞計數(shù)分別對其進行AIS-APS及ICH-APS評分。結(jié)果表明，相較于單一的使用AIS-APS和ICH-APS量表，與CD4+T淋巴細胞相結(jié)合可以使排除SAP不發(fā)生的能力提高更多，可及早地發(fā)現(xiàn)危險因素，篩選高危人群。與此同時張洪波等[40]的研究發(fā)現(xiàn)SAP病人的PCT水平相較于非SAP病人明顯增高，當AIS-APS評分≥14分，PCT≥0.25 μg/L時應(yīng)用抗生素，可明顯減少抗生素使用時間及費用。朱剛等[41]的研究在PCT的基礎(chǔ)增加了超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)這一血清學(xué)指標，研究結(jié)果顯示SAP組較對照組血清Hs-CRP水平升高，但差異不大，可作為血清學(xué)指標輔助PCT用于SAP的早期識別，指導(dǎo)臨床實踐人員對SAP病人進行分層診治。

綜上所述，生物學(xué)標志物結(jié)合預(yù)測評分量表可提高預(yù)測效果，是未來研究的熱點方向。

4 SAP風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建的方法

風(fēng)險預(yù)測模型是指根據(jù)多個預(yù)測因子來估計特定個體當前患有某病或?qū)戆l(fā)生某一事件的風(fēng)險概率，同時按照發(fā)生風(fēng)險的大小進行分層次、針對性的干預(yù)。目前大部分研究采用Logistic回歸和COX回歸的統(tǒng)計學(xué)方法分析結(jié)局事件的獨立影響因素，并根據(jù)每個獨立影響因素的回歸系數(shù)建立模型[42]。

4.1 卒中相關(guān)性肺炎列線圖模型 列線圖模型基于病人相關(guān)臨床資料，將復(fù)雜的Logistic回歸分析的結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，根據(jù)總分得出疾病發(fā)生的風(fēng)險或生存概率，常被應(yīng)用于心血管等領(lǐng)域[43]。近年來被引入SAP發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測，為臨床強化SAP診斷效能、采取相應(yīng)預(yù)防措施與合理使用抗菌藥物提供了參考依據(jù)。

2019年，Huang等[44]采用回顧性研究方法從1 344例病人中提取了983例符合條件的AIS病人，其中120例病人(12.2%)被診斷患有SAP。采用Logistic多因素回歸分析納入年齡、NIHSS評分、是否有鼻胃管置入、是否有機械通氣、心房顫動、白細胞計數(shù)和纖維蛋白原數(shù)值7項危險因素。訓(xùn)練和驗證隊列中SAP列線圖的AUC分別為0.845[95%CI(0.814,0.872)]和0.897[95%CI(0.860,0.927)]，報告中的校準圖顯示擬合優(yōu)度良好，表明該列線圖具有良好的判別能力。

2020年，Lan等[45]將257例在發(fā)病后7 d內(nèi)入院的AIS 病人納入研究，其中有38例(64.4%)病人出現(xiàn)了肺部感染，研究發(fā)現(xiàn)較高的NLR值、較高的NIHSS評分和吞咽困難是發(fā)生感染的相關(guān)危險因素。該團隊首次將NLR值納入構(gòu)建列線圖模型中，結(jié)果顯示一致性指數(shù)(index of concordance，C-index)為0.821±0.030，截斷值為0.176 8，靈敏度和特異性分別為78.0%和72.3%，表明該列線圖可以根據(jù)不同病人的不同情況單獨預(yù)測腦卒中后的感染風(fēng)險。

2021年，王秋義等[46]通過采用單因素和Logistic回歸多因素分析了257例AIS病人SAP發(fā)生的影響因素,篩選出年齡≥65歲、吞咽困難、意識障礙、糖尿病、鼻飼治療、預(yù)防性使用抗生素、預(yù)防性使用胃黏膜保護劑及入院NIHSS評分≥10分這8項獨立危險因素并建立了列線圖預(yù)測模型。最后的C-index指數(shù)為0.860[95%CI(0.829,0.891)]，表明該模型具有較好的精準度和區(qū)分度。文中學(xué)者建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及早采集腦卒中病人痰標本進行實驗室病原學(xué)檢查，以此提高SAP診斷的準確性。

4.2 SAP機器學(xué)習(xí)算法 機器學(xué)習(xí)算法作為人工智能的分支，是指智能體通過模擬或?qū)崿F(xiàn)人類的學(xué)習(xí)行為從海量數(shù)據(jù)中提取與任務(wù)相關(guān)的重要特征并自動對模型進行調(diào)整，由此獲取新的知識或技能以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境[47]。機器學(xué)習(xí)分為監(jiān)督式學(xué)習(xí)、無監(jiān)督式學(xué)習(xí)以及介于兩者之間的強化學(xué)習(xí)3種類型。監(jiān)督式學(xué)習(xí)包括支持向量機(support vector machine，SVM)、隨機森林(random forest,RF)、決策樹、邏輯性回歸(logistic regression，LR)、極端梯度上升法(extreme gradient boosting，XGBoost)和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Deep Neural Networks，DNN)等；無監(jiān)督學(xué)習(xí)通常是對數(shù)據(jù)本身的模式識別與分類，常用的算法包括K均值聚類、分層聚類和主成分分析等。強化學(xué)習(xí)是指在應(yīng)用與動態(tài)環(huán)境互動時提供“獎勵”和“懲罰”，自發(fā)地探索所需要的數(shù)據(jù)。目前國內(nèi)外研究中應(yīng)用于SAP預(yù)測模型構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)算法大多屬于監(jiān)督學(xué)習(xí)。

2019年，GE等[48]使用LR，SVM，XGBoost 3種經(jīng)典方法和多層感知器(MLP)和門控循環(huán)單元(GRU)2種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對13 930例AIS病人的數(shù)據(jù)進行了分析比較。結(jié)果表明，門控循環(huán)單元模型對SAP的預(yù)測性能最佳，預(yù)測7 d內(nèi)SAP發(fā)生率AUC值為0.928，靈敏度為90%，特異度為85%；預(yù)測14 d內(nèi)SAP發(fā)生率時AUC值為0.905，靈敏度為90%，特異度為82%。該模型能更深刻地理解當前數(shù)據(jù)背后的臨床意義,更好地擬合數(shù)據(jù)，進一步提高模型的可解釋性和性能。當前的模型尚未將OCSP分型納入研究，未來可考慮將該風(fēng)險因素加入模型中以進一步提高預(yù)測性能。

2020年，Li等[49]通過回顧性分析3 160例AIS病人，分別基于LR，SVM，RF，XGBoost和DNN構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測模型，同時還與ISAN評分和PNA評分進行了比較，該研究中的XGBoost的AUC值為0.841，靈敏度為81.0%，特異度為73.3%。該研究證實年齡、性別、入院時NIHSS評分和病前改良Rankin評分(mRS)是SAP的獨立預(yù)測因素，表明通過考慮總成本而生成的XGBoost算法可以為腦卒中后的合理管理提供證據(jù)，改善醫(yī)療資源的分配，減少護理費用的總成本。同年，羅顥文等[50]采用不同特征選擇技術(shù)來構(gòu)建預(yù)測模型，比較XGboost，SVM，RF，MLP，Logistic回歸等模型預(yù)測肺部感染的效果，特征選擇主要從特征子集的大小、預(yù)測精度以及原始數(shù)據(jù)類分布這幾個方面著手，以降低計算復(fù)雜度，使人們更好地理解機器學(xué)習(xí)中的數(shù)據(jù)[51]。結(jié)果顯示Lasso回歸可以限制多重共線性帶來的影響，并輸出高風(fēng)險因素，結(jié)合MLP分類算法可提高預(yù)測效果，文中還提到血清氯化物的降低可能與肺部感染的發(fā)生有間接的關(guān)系，該研究為江西地區(qū)缺血性腦卒中合并肺部感染精準防控提供了借鑒，具有臨床實踐意義。

2021年3月，Ding等[52]開發(fā)了一個結(jié)合A2DS2得分和臨床特征的機器學(xué)習(xí)模型(AN-ADCS2)，用于預(yù)測AIS病人SAP的風(fēng)險。經(jīng)內(nèi)外部驗證后，AUC值分別為0.892，0.813，預(yù)測效果良好。被AN-ADCS2模型歸為高風(fēng)險的SAP病人大多會有腦卒中復(fù)發(fā)率和死亡率的增加，利用機器學(xué)習(xí)模型，AN-ADCS2模型提供了SAP的個體化風(fēng)險預(yù)測，可作為AIS病人臨床預(yù)后的指標。上述研究均證實基于機器學(xué)習(xí)和列線圖的預(yù)測模型有潛力為卒中病人早期預(yù)防SAP的發(fā)生提供決策指導(dǎo)。不足之處在于大部分預(yù)測模型是通過回顧性分析建立的，一些重要指標可能缺失，有些研究樣本太少或模型沒有得到外部驗證。今后可從驗證風(fēng)險預(yù)測模型來進行下一步研究。

5 小結(jié)

綜上所述，各個預(yù)測評分量表側(cè)重點均不相同，結(jié)合生物學(xué)標志物可以更好地預(yù)測SAP的發(fā)生。另一方面，機器學(xué)習(xí)方法所包括的各種算法，已日益成為構(gòu)建各類疾病風(fēng)險預(yù)測模型有效且可靠的方法，電子病歷系統(tǒng)的普及和結(jié)構(gòu)化病歷數(shù)據(jù)的廣泛應(yīng)用也使得在床邊實施復(fù)雜的計算機算法逐漸成為現(xiàn)實。當前已有的SAP風(fēng)險預(yù)測模型的驗證以內(nèi)部驗證居多，外部驗證較少，國內(nèi)外的研究人員應(yīng)在使用過程中根據(jù)實際應(yīng)用情況謹慎選擇、改進預(yù)測模型。未來我們可利用大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)構(gòu)建SAP風(fēng)險等級預(yù)測網(wǎng)絡(luò)平臺并擴大其使用范圍，積極開展更具前瞻性、多中心、大樣本的研究，以期為臨床工作人員制訂臨床治療方案和護理措施提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)護理計劃的制訂，輔助護士進行臨床決策，促進我國醫(yī)療信息化和智能化的發(fā)展，從而提高病人生活質(zhì)量。