黃連抗糖尿病認知障礙作用的研究進展*

鄭雨加，張 秀

哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076

認知障礙是糖尿病（DM）最常見的并發(fā)癥之一，與中樞神經系統(tǒng)的變性和功能障礙密切相關［1］。DM的發(fā)生率和相關的認知障礙隨著生活方式和人口老齡化的變化而穩(wěn)定增加。因此，確定DM引起的認知功能障礙的治療策略已成為重要的研究目標。盡管尚未完全了解DM認知障礙的確切機制，但高血糖和胰島素抵抗似乎起著重要作用［2］。在中國和其他一些東方國家，有很多藥用植物可用于治療認知障礙。黃連是著名的中草藥，已經使用了數(shù)千年。有研究表明黃連具有多種功能［3］，例如抗炎、抗細菌、降血糖、降低膽固醇、清除氧自由基、抗癌以及對各種腦神經系統(tǒng)功能障礙有改善作用，是治療DM及其并發(fā)癥較為理想的中藥。

1 糖尿病認知障礙流行病學

認知障礙指與學習記憶以及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程出現(xiàn)異常，從而引起 嚴重學習、記憶障礙，同時伴有失語、失用、失認、失行等改變的病理過程。任何引起大腦 皮層功能和結構異常的因素均可導致認知障礙。由于大腦的功能復雜，且認知障礙的不同類型相互聯(lián)系，因此某一方面的認知損害可以引起另一方面或多個方面的認知異常。認知障礙分為輕度認知障礙和癡呆，輕度認知障礙是指介于正常衰老與癡呆之間的過度狀態(tài)，癡呆是認知功能障礙發(fā)展最無法控制的一種后果，一旦形成將難以逆轉。

在糖尿病慢性并發(fā)癥中，尤其在中老年患者中，認知功能障礙的患病率較高，輕微的認知功能減退即可增加幾年后發(fā)生癡呆的危險。癡呆在世界范圍內的流行正以驚人的速度增長。在全球范圍內，2010年癡呆癥患者人數(shù)估計為3 600萬；這個數(shù)字預計到2050年將增加兩倍。2016年癡呆癥的總成本為9 480億美元，2000年—2016年期間每年增長15.9%［4］，表明該疾病給社會經濟發(fā)展帶來了巨大負擔。研究表明，T2DM（2型糖尿?。┗颊弑确荰2DM患者更容易出現(xiàn)認知能力下降，并且認知障礙在前者中的發(fā)展速度更快，導致癡呆的風險增加50%［5］。

2 糖尿病致認知障礙的發(fā)病機制

2.1 高血糖

神經元損傷是導致認知能力下降的基礎。高血糖可通過多元醇旁路激活、AGEs形成增加、蛋白激酶C的激活和己糖胺等途徑損傷神經元［6］，使得腦結構和腦功能發(fā)生異常改變，導致認知功能障礙，長期的高血糖狀態(tài)還會增加發(fā)生癡呆的風險。同時，高血糖可導致中樞神經細胞損傷和線粒體功能障礙。線粒體將細胞色素C釋放到細胞質中，并進一步激活凋亡相關蛋白caspase-3，從而導致神經細胞凋亡。此外，高血糖還可通過增加神經纖維中的滲透壓而導致水腫，甚至出現(xiàn)神經纖維變性和壞死，從而造成神經細胞損傷。另有研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平越高，DM認知能力下降越明顯。Minami T等在橫斷面研究時記錄118名非癡呆的T2DM患者5年內的HbA1c水平與認知能力關系，測試時根據年齡、受教育年限和性別進行調整，結果發(fā)現(xiàn)HbA1c水平越高的患者，其認知測驗得分越低［7］。

2.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗或胰島素信號功能障礙是T2DM的一個普遍特征。功能失調的胰島素途徑和胰島素抵抗是一種受體功能障礙、受體表達改變、受體結合偏差和磷酸化鏈中的功能失調或與磷酸化相關的激酶活性改變的狀態(tài)。胰島素受體和胰島素信號通過影響幾種受體介導的機制，包括鈣離子、細胞凋亡、神經遞質的建立和突觸聯(lián)系，影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)、神經元完整性和認知［8］。由于缺乏胰島素反應、胰島素受體的下調、胰島素受體結合的減少或胰島素信號級聯(lián)的錯誤激活，使得神經元葡萄糖攝取減少，表現(xiàn)為神經可塑性受損和神經遞質缺乏，大腦代謝受損，最終導致大腦功能障礙。胰島素抵抗可導致高胰島素血癥，從而使胰島素降解酶（IDE）飽和，導致胰島素和β-淀粉樣蛋白（Aβ）降解。胰島素抵抗減少IDE的Aβ降解，干擾Aβ清除，造成腦內Aβ沉積，并影響胰島素和胰島素受體的結合。胰島素抵抗狀態(tài)可能導致神經元功能和認知技能受損，伴隨著胰島素的極度升高和外周胰島素活性的相對下降，進而引起神經突起斑塊、海馬萎縮、腦內葡萄糖代謝降低，導致學習能力下降和記憶障礙。胰島素抵抗還可能導致Tau蛋白過度磷酸化［9］，增強的氧化應激導致線粒體功能障礙和壞死以及神經元變性。Tau過磷酸化又可能影響胰島素的利用，從而加重胰島素抵抗，并形成惡性循環(huán)，嚴重降低認知能力。

2.3 其他

糖尿病作為一種慢性炎癥疾病，增加了活化的小膠質細胞的數(shù)量，并惡化了患者的認知能力［10］。認知障礙的發(fā)生與腸道菌群之間有著密切的聯(lián)系，腸道菌群能夠通過微生物群-代謝物-腦軸影響中樞神經系統(tǒng)［11］。在STZ處理的DM模型大鼠中，Glu水平在海馬中顯著降低［12］，造成神經遞質異常，從而降低學習記憶功能。最近證實糖尿病患者的認知能力下降與其血腦屏障（BBB）的破壞有關。BBB損傷的指標比AD的遺傳特征對癡呆的發(fā)展有更好的預測能力［13］。預防BBB損傷可能是避免糖尿病認知死亡的一種新的治療方法。

3 黃連改善認知障礙的研究進展

黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch）、三角葉黃連（Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao）或云連（Coptis teeta Wall）的干燥根莖［14］。黃連具有清熱、燥濕和排毒的功能，被用于治療各種炎性疾病和相關疾病已達千年之久。超過32 000種中國醫(yī)學配方提到黃連，通常以散劑、丸劑、水煎劑或片劑的形式出現(xiàn)［15］，通常用于治療腹瀉、嘔吐、腹脹、黃疸、高燒昏迷、牙痛、糖尿病和濕疹。現(xiàn)代研究表明，黃連具有廣泛的藥理活性，包括抗菌、抗病毒、抗肝脂肪變性、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血/再灌注損傷、抗糖尿病、抗心律不齊、抗高血壓、抗炎、抗氧化以及抗腫瘤作用［16］。目前，已從黃連中分離和鑒定出120多種化學成分。除了其生物堿的主要成分外，還包含有機酸、木脂、黃酮和揮發(fā)油等成分。

3.1 糖代謝調節(jié)

高血糖癥被認為是糖尿病患者認知能力下降的決定因素，這意味著加強血糖控制對于緩解糖尿病引起的認知功能障礙是必不可少的。黃連可以抑制消化道中糖的消化和吸收。α-葡萄糖苷酶和二糖苷酶對于將碳水化合物轉化為單糖及其在腸道中的吸收是必需的。小檗堿、黃連堿和棕櫚堿具有很強的α-葡萄糖苷酶抑制作用。據報道，在糖尿病大鼠和正常大鼠中，小檗堿顯著抑制蛋白激酶A依賴性途徑中的雙糖酶活性，并降低蔗糖酶-異麥芽糖酶復合物的mRNA表達［17］。因此，通過抑制碳水化合物的消化，黃連直接抑制餐后血糖水平的升高。黃連通過增加各種人類細胞系中胰島素受體的mRNA和蛋白表達來促進骨骼肌中葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）mRNA的表達并改善了大腦中胰島素受體底物（IRS）-1，GLUT-1和GLUT-3的表達的方式來促進葡萄糖攝取和分解代謝。葡萄糖激酶是肝臟糖原合成中的一種速率控制酶，是糖尿病的重要調節(jié)劑，可催化葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖。一項研究結果表明黃連可以抑制糖異生關鍵酶的表達，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶［18］，以胰島素非依賴性方式直接抑制肝臟的糖異生，從而改善了胰島素抵抗。此外，黃連可能通過改善胰島β細胞的增殖來保護β細胞，并抑制胰腺中蛋白質糖基化和晚期糖基化終產物（AGEs）的形成，避免高血糖引起胰腺損傷。

3.2 改善胰島素抵抗

中樞神經系統(tǒng)中的胰島素抵抗是認知能力下降的危險因素。由于胰島素升高會導致Aβ積累，進而進一步損害胰島素信號傳導，因此腦部胰島素信號傳導受損會引發(fā)下降的惡性循環(huán)。胰島素信號通路的下游靶標，例如p-Ser302 IRS1被下調并參與了胰島素抵抗的過程。胰島素信號通路的關鍵激酶Akt介導了該過程。胰島素通過重要的細胞內信號傳導級聯(lián)反應（包括PI3K/Akt途徑）的作用。有研究發(fā)現(xiàn)DM 大鼠海馬中p-Ser302 IRS1和p-Thr308Akt減少，表明腦中胰島素信號傳導受損。黃連治療通過調節(jié)IRS1/PI3K/Akt信號傳導來糾正大腦中的胰島素抵抗，這對于改善記憶力受損是有益的［19］。視黃醇結合蛋白4（RBP4）是一種由脂肪細胞分泌的細胞因子，可導致胰島素抵抗，并在胰島素抵抗狀態(tài)下與GLUT-4的表達呈負相關。小檗堿堿可降低血清RBP4水平并上調GLUT-4的表達，從而促進胰島素抵抗細胞中葡萄糖的攝取［20］。

3.3 其他

認知功能減退患者的大腦中Aβ積累更為明顯。Aβ蛋白可觸發(fā)神經元的凋亡級聯(lián)反應，然后導致神經變性，DNA片段化和凋亡蛋白表達，這是認知缺陷的主要原因。此外，慢性高血糖癥可促進Aβ的積累并增強神經細胞和腦微血管內皮細胞對Aβ毒性的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠大腦中Aβ的沉積明顯。HE染色結果顯示在DM大鼠的大腦中觀察到了神經元的損傷和喪失。該變化與水迷宮和Y迷宮測試結果一致。黃連治療后可抑制Aβ沉積和神經元丟失，有助于恢復糖尿病大鼠的學習和記憶［19］。神經炎癥有助于神經退行性疾病的發(fā)生和隨后的發(fā)展。在大腦中，星形膠質細胞和小膠質細胞是兩種類型的神經膠質細胞，是神經炎癥過程的主要貢獻者。研究者發(fā)現(xiàn)DM大鼠血清和海馬中的IL-1β，IL-18和TNF-α水平顯著增加，上調了炎癥信號通路的下游分子NF-KB的磷酸化。還發(fā)現(xiàn)膠質纖維酸性蛋白（GFAP）在海馬腹側區(qū)顯著增加，表明DM大鼠海馬中的星形膠質細胞被激活。小檗堿可降低GFAP的表達、炎癥因子水平、IKK和NF-KB磷酸化［21］，表明該藥物可通過抑制DM大鼠海馬的星形膠質細胞活化來減輕炎癥。

4 總結與展望

隨著DM患者數(shù)量的增加，尋找安全有效的降血糖藥物和預防天然藥物的DM并發(fā)癥具有重要意義。盡管黃連已經在糖尿病的臨床治療中應用了很多年，但是理論研究與臨床實 踐之間仍然存在很大的差距。需要更多的研究，尤其是可靠的大規(guī)模的臨床試驗，包括大規(guī) 模嚴格控制的和多中心的隨機對照臨床試驗，以評估其長期安全性。