提高難溶性藥物生物利用度的研究進(jìn)展

曹麒麟，韓曉璐，高 靜，鄭愛萍，胡春弟

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所)

近年來隨著化學(xué)合成技術(shù)的進(jìn)步，新開發(fā)的活性化學(xué)物質(zhì)數(shù)量穩(wěn)步增加，但大多數(shù)溶解性不佳。據(jù)統(tǒng)計，高通量篩選獲得的藥物中有40%難溶于水，直接合成的藥物中又有高達(dá)60%難溶于水[1]。口服固體制劑是應(yīng)用最為廣泛、患者順應(yīng)性最強(qiáng)的制劑形式，但難溶性藥物在制成口服制劑后由于溶解和溶出的限制，很難達(dá)到治療疾病所要求的生物利用度，大大限制了許多新化合物作為藥物的應(yīng)用。因此，如何提高難溶性藥物的口服固體制劑生物利用度一直以來都是新藥研究關(guān)注的焦點。

制劑中的藥物吸收是決定藥物口服生物利用度最關(guān)鍵的因素，本文將從影響藥物吸收的主要因素和近年來提高藥物吸收的策略進(jìn)行綜述，以期為難溶性新化合物口服固體制劑的研發(fā)提供參考。

1 影響藥物吸收的主要因素

藥物進(jìn)入體內(nèi)一般需要經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄4個環(huán)節(jié)，藥物的生物利用度受多方面影響，經(jīng)口服的藥物在胃腸道的吸收是影響藥物生物利用度的重要因素。在實際吸收過程中，藥物有效成分需要通過跨膜轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)藥效擴(kuò)散，包括載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運、被動跨細(xì)胞擴(kuò)散、細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運以及細(xì)胞內(nèi)吞[2]。一般來說，脂溶性化合物通常以被動擴(kuò)散方式通過腸道上皮細(xì)胞吸收，親水性化合物則常以主動轉(zhuǎn)運方式吸收。藥物在胃腸中的滲透性和溶解度是決定藥物吸收的兩個基本因素，溶出度反映了制劑因素對藥物在溶液中溶解速度和程度的影響。

1.1 滲透性

滲透性反映了膜對溶質(zhì)的生理特性，藥物吸收分?jǐn)?shù)由藥物通過腸壁的滲透性決定。對某個具體藥物而言，總的有效滲透率取決于被動擴(kuò)散及主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物濃度。當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于藥物與載體的親和力常數(shù)時，藥物滲透率與濃度無關(guān)，主要由膜以及藥物的特性決定；當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)高于藥物與載體的親和力常數(shù)時，藥物的滲透率依賴于藥物濃度[3]。

1.2 溶解度

溶解度反映藥物本身理化性質(zhì)，藥物必須溶解在胃腸液中才能得到有效吸收。與之相關(guān)的藥物參數(shù)有解離度、油/水分配系數(shù)和pH值，在胃腸道組織中，非離子化形式更容易通過被動擴(kuò)散吸收。

1.3 固體制劑溶出度

對于低溶解度、高劑量的藥物，溶出速率是吸收的限速步驟，影響溶出度的因素將對整個吸收過程起決定作用?？刹捎梦⒎刍?、添加表面活性劑、崩解劑等對處方進(jìn)行優(yōu)化，促進(jìn)和提高藥物的溶出率和溶出量。

2 藥物溶出提高策略

固體制劑的溶出主要分兩個過程，一是溶出介質(zhì)的潤濕并滲透進(jìn)入固體制劑內(nèi)部，二是固體制劑的崩解或分散，使藥物有效成分在溶出介質(zhì)中溶解。影響該過程的因素主要包括藥物自身性質(zhì)，如粒徑、晶型、熔點、pKa值等，對其進(jìn)行合理的處方設(shè)計和工藝優(yōu)化以增大難溶性藥物溶出度、提高生物利用度。

2.1 原料藥溶解度提高策略

2.1.1 晶型改變

從化學(xué)穩(wěn)定性來看，難溶性藥物呈結(jié)晶形式時最為穩(wěn)定。在呈無定形形態(tài)時，具有表面自由能大、藥物分散度高等優(yōu)點，能明顯改善藥物的溶解度。在此基礎(chǔ)上，將藥物與其他小分子固體材料(藥物或輔料)無序排列組合成無定形單相二元體系，能提高無定形單體的穩(wěn)定性，減少轉(zhuǎn)晶的可能[4]。鮑興嘉等[5]在研究改善低水溶性藥物達(dá)比加群酯甲磺酸鹽和他達(dá)拉非的溶出行為時，通過減壓懸蒸法制備了兩者的共無定形產(chǎn)物。與單一晶體和物理混合物相比，共無定形中的達(dá)比加群酯甲磺酸鹽特性溶出速率提高了2.6倍，他達(dá)拉非的特性溶出速率斜率也明顯提高。除改善兩者的溶出速率以外，共無定形還可使其保持長時間的過飽和度，有助于藥物在跨膜運輸時的滲透吸收。無定形態(tài)屬于熱力學(xué)亞穩(wěn)定體系，缺乏化學(xué)、物理穩(wěn)定性，有重結(jié)晶的風(fēng)險。為了使藥物維持在首選的無定形狀態(tài)，借助多孔材料的多孔特性實現(xiàn)裝載，利用孔道的空間位阻效應(yīng)抑制藥物向晶態(tài)轉(zhuǎn)變是目前被證實的有效方法之一[6]。吳碧湲等[7]采用浸漬法將藥物裝載于環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架的內(nèi)部孔道，采用粉末X射線衍射、傅里葉紅外光譜等表征手段，結(jié)果顯示藥物與載體之間通過多種作用力實現(xiàn)裝載，且該載藥體系的溶出速率和溶出度均較原料藥顯著提高。這種多孔材料空白載體細(xì)胞毒性低、生物相容性好，作為難溶性藥物的增溶載體具有良好的體內(nèi)應(yīng)用前景。

2.1.2 固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)利用不同性質(zhì)的載體，使難溶性藥物以分子、膠體、微晶態(tài)、無定形等形態(tài)高度分散，通過增加藥物分散度來提高溶出速率，同時親水性載體材料具有良好的潤濕性可促進(jìn)藥物溶出，從而提高生物利用度[8]。因單一載體可能存在部分缺陷，且混合載體材料可進(jìn)一步增加藥物溶出，固體分散載體正由單一向混合載體發(fā)展。武倩等[9]在研究制備齊墩果酸固體分散體以提高溶出度時發(fā)現(xiàn)單獨使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP VA64)時粘度大，容易造成溶出阻滯反而降低溶出；單獨使用聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)時，因用量問題容易在藥物周圍形成凝膠結(jié)構(gòu)，使溶出逐漸降低?？紤]到兩種載體各具優(yōu)勢，作者利用溶劑法將兩者制成復(fù)合載體，藥物在載體中以無定形狀態(tài)高度分散，且與載體之間發(fā)生相互作用，其溶出度較普通物理混合和原料藥明顯提高。除載體方面的選擇，制備固體分散體技術(shù)也日益更新，目前比較有潛力的有高壓靜電紡絲技術(shù)和微波照射技術(shù)。高壓靜電紡絲技術(shù)是在電紡絲過程中，將難溶性藥物聚合物溶液通過表面張力從針尖噴出，使用高壓源施加電場使聚合物溶液中感應(yīng)出電荷，從而引發(fā)射流[10]。隨著噴射流的移動，溶劑得以快速蒸發(fā)，完成后藥物分子將分散在聚合物纖維基質(zhì)的無定形相中。Huang等[11]利用正交試驗考察了制備聚乙烯吡咯烷酮-龍竭(一種水溶性差的中藥材)超細(xì)纖維的最佳紡絲條件。體外溶出試驗數(shù)據(jù)顯示，與原始原料藥相比，載藥量為15%、20%和30%的超細(xì)纖維其溶出度提高約70%、45%和20%。微波照射技術(shù)利用高輻照頻率，即使在導(dǎo)熱率低的材料中也可以實現(xiàn)快速均勻的加熱，熔化并制備穩(wěn)定的固體分散體。此外，已發(fā)現(xiàn)微波能量更適合于將藥物的晶體狀態(tài)改變?yōu)榉蔷B(tài)，而不只是常規(guī)的加熱效果。

2.1.3 納米晶技術(shù)

當(dāng)藥物粒徑尺寸從微米減小到納米量級后，其分子特性發(fā)生很大改變，主要表現(xiàn)為表面效應(yīng)和體積效應(yīng)。與微米級的藥物微粒相比，納米晶體能夠迅速滲透進(jìn)胃腸道表面黏液層的凝膠孔道中，從而延長藥物在胃腸道滯留時間，改善生物利用度。納米藥物晶體是藥物借助少量表面活性劑或高分子材料的穩(wěn)定作用，將納米尺寸的藥物分子懸浮于分散介質(zhì)中，利用高壓均質(zhì)或控制晶體的析出等方法形成的穩(wěn)定納米膠體分散系統(tǒng)，載藥量極高，可接近100%[12]。Hu 等[13]為提升阿苯達(dá)唑口服生物利用度，將阿苯達(dá)唑與三嵌段共聚物環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧乙烷進(jìn)行噴霧干燥，制得阿苯達(dá)唑的新型納米晶制劑。與市售阿苯達(dá)唑口服產(chǎn)品相比，該制劑的納米尺寸使得阿苯達(dá)唑在體內(nèi)過飽和時間明顯延長，改善了藥物溶解度。

2.1.4 包合技術(shù)

包合物又稱為分子膠囊，通過使藥物高度分散和增加藥物潤濕性的方法來改善藥物溶出和生物利用度，同時還兼有改善化學(xué)穩(wěn)定性、不良嗅味、刺激性等特點。常用的包合材料有環(huán)糊精及其衍生物，其疏水性的空腔結(jié)構(gòu)與藥物分子的非極性基團(tuán)以范德華力形成弱結(jié)合，極大程度改善了藥物的溶解。楊俊麗等[14]通過正交實驗對高麗槐素與羥丙基-β-環(huán)糊精的最優(yōu)包合工藝進(jìn)行了篩選，并對包合前后的熱性質(zhì)和晶體形貌進(jìn)行了表征，驗證了包合物的形成。后續(xù)對包合物水溶性進(jìn)行研究，數(shù)據(jù)顯示包合物形成后高麗槐素在水溶液中的飽和溶解度由0.35mg/mL提高到了3.2mg/mL。近年來，新興的許多類型的無機(jī)材料以高的化學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性作為基質(zhì)所組成的新型遞送系統(tǒng)在改善藥物溶解性和溶出度方面取得了一定成效，主要有有序介孔二氧化硅材料和層狀雙氫氧化物。有序介孔二氧化硅材料具有高度有序且穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)，可以充當(dāng)分子結(jié)合和衍生化的反應(yīng)核。同時，該材料還可通過功能化修飾表面特性的可能性，使其能夠存儲具有不同親脂性/親水性程度的分子并獲得控制釋放。層狀雙氫氧化物在應(yīng)用中使用藥物的鹽形式，使其在水溶液中解離，通過陰離子交換以插入的形式將藥物分子分散在層狀雙氫氧化物夾層區(qū)域的納米空間中。陳敏燕等[15]以吸附法將難溶性藥物燈盞花素負(fù)載于介孔二氧化硅，制備了載藥量達(dá)(37.47±1.38)%的固體分散體。差示掃描量熱法、X射線衍射分析結(jié)果顯示藥物以無定形態(tài)實現(xiàn)裝載，體外溶出試驗數(shù)據(jù)在15min后平衡溶出度達(dá)90%以上，與原料藥和市售普通燈盞花素片相比，溶出速率明顯改善，且累積釋放度高。

2.1.5 超臨界流體技術(shù)

超臨界CO2作為一種非常規(guī)的可壓縮溶劑，具有高溶解能力、低毒性、低成本和高生物相容性。在顆粒形成方面應(yīng)用超臨界溶液的快速膨脹可制備粒徑100～200 nm的顆粒，后續(xù)可用于制備納米晶體或無定形固體分散體[16]。Jia 等[17]應(yīng)用超臨界流體技術(shù)以β-環(huán)糊精為載體制備了小檗堿的固體聚合物顆粒，根據(jù)溫度、壓力、濃度的調(diào)節(jié)可得到不同粒徑和形狀的顆粒，并對其溶出度和生物利用度進(jìn)行了研究。數(shù)據(jù)表明，通過該技術(shù)制備所得聚合物微顆粒和納米顆粒的溶出率分別提高51%和83%，口服生物利用度也相應(yīng)提高約54%和86%。

2.1.6 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物自組裝形成的殼-核結(jié)構(gòu)，難溶性藥物被包封裝載于疏水性核心中，親水段可進(jìn)行靶向修飾，使藥物在給藥部位達(dá)到特異性遞送。與其他藥物遞送系統(tǒng)相比，聚合物膠束具有分散性好、載藥量高、循環(huán)時間長、高通透性和滯留效應(yīng)等諸多優(yōu)勢，可明顯改善藥物溶解性和穩(wěn)定性。Hassankhani等[18]采用共溶劑揮發(fā)法將難溶性藥物水飛薊賓引入聚乙二醇-聚(ε-己內(nèi)酯)膠束中，在1mL水中增溶1mg(原藥物溶解度0.092mg/mL)，且對腫瘤細(xì)胞抑制作用明顯高于游離藥物。

2.1.7 介質(zhì)pH調(diào)控和成鹽

70%的藥物分子是可電離的弱堿性藥物，其溶解度與pH的關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch方程解釋，從理論上講，弱堿性藥物的溶解度會隨著其pKa和pH值的降低而呈指數(shù)增加[19]。因此，通過pH調(diào)節(jié)劑來增大可電離的非中性藥物解離度，使之成為可溶性的鹽，進(jìn)而提高難溶性藥物溶解度和生物利用度。陳少東等[20]制備了依托度酸與哌嗪的有機(jī)鹽，通過溶劑揮發(fā)得到其單晶結(jié)構(gòu)。體外溶出試驗數(shù)據(jù)顯示，形成藥物鹽后其溶出速率提高約2.1倍，平衡溶解度由0.82mg/mL提升至3.92mg/mL，表明該鹽的形成可能會成為提高依托度酸生物利用度的一種有前景的固體形式。

2.2 制劑處方工藝

2.2.1 應(yīng)用吸收促進(jìn)劑

大多數(shù)輔料不與吸收組織發(fā)生作用，僅作為制備藥物遞送系統(tǒng)的輔助材料，以最優(yōu)化的釋放特性將藥物傳遞到給藥部位。部分功能性聚合物可作為黏膜粘附劑與黏膜組織產(chǎn)生相互作用，提高藥物的細(xì)胞旁滲透，促進(jìn)吸收。殼聚糖作為一種天然來源的聚合物，具有良好的生物相容性。陳松等[21]研究表明，由于殼聚糖較好的粘附性，當(dāng)濃度為0.6%(W/V)時，與不含殼聚糖的依托泊苷的吸收相比有顯著性差異，并且在空腸和回腸處的促吸收作用最強(qiáng)。

2.2.2 包衣

部分藥物受胃腸道環(huán)境(pH差異)影響呈現(xiàn)不同溶出狀態(tài)，或在胃部/腸道有特定吸收，可通過包衣達(dá)到改變藥物釋放位置，提高藥物溶出和吸收。5-氨基水楊酸作為臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物，口服后大部分經(jīng)上消化道吸收，腸道病變部位難以達(dá)到有效濃度，導(dǎo)致生物利用度低[22]。利用腸溶衣膜使藥物能夠定位到腸道部位釋放，保證藥物在病變部位達(dá)到有效濃度時還能減輕胃部不良反應(yīng)。

3 藥物吸收提高策略

藥物在胃腸道的吸收主要受上皮細(xì)胞外溶液中的藥物量及藥物透過腸內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散能力決定，在此基礎(chǔ)上，Amidon等[23]提出了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS)。根據(jù)藥物的溶解性和滲透性的高低將藥物分為4類，對于BCSⅠ類及Ⅲ類藥物，由于在整個胃腸道中均具有高溶解性，其口服制劑能快速溶出；對于BCSⅡ類及Ⅳ類難溶性藥物而言，其藥代動力學(xué)行為更易受粒徑、溶出速率或輔料影響，需要基于藥物BCS分類特點，對低水溶性藥物進(jìn)行處方設(shè)計以改善藥物口服吸收和生物利用度。對于BCSⅡ類藥物，溶出是限速步驟，藥物的吸收依賴于溶解性，主要考慮提高原料藥溶解度和制劑溶出。對于BCSⅣ類藥物，藥物的溶出和/或滲透性都有可能是吸收的限速因素，或者兩者同為吸收的限速因素。由于這類藥物復(fù)雜的吸收影響因素，其制劑體內(nèi)實驗重現(xiàn)性差，制劑學(xué)方法適用性窄，對其口服吸收的改善目前仍面臨巨大挑戰(zhàn)。目前可用的策略主要包括以下幾點。

3.1 分劑量給藥

藥物經(jīng)吸收是一個連貫且持續(xù)的溶出和滲透過程，對于低溶解、低滲透的藥物，在腸道濃度已達(dá)到飽和，進(jìn)一步增大劑量并不會增加藥物的絕對吸收量，因此，可采取分劑量給藥，增加藥物在胃腸道滯留時間以達(dá)到改善吸收的目的。

3.2 脂質(zhì)化

固體脂質(zhì)納米粒是一種新型藥物載體，藥物可浸沒、溶解或包裹在納米級生理相容聚合物和凝膠材料中，這些高分散性和具有表面活性的材料能夠較大程度地改善難溶性藥物的溶解性,提高藥物的滲透性和緩釋性能[24]。此外，固體脂質(zhì)納米載體還能防止藥物破壞胃腸道的酸和酶，減少藥物對胃腸道的刺激，使藥物能夠更好地被腸壁細(xì)胞吸收。除納米粒本身在起效部位蓄積達(dá)到被動靶向外，還可采用主動靶向修飾技術(shù)，利用細(xì)胞特異性配體，如肽、蛋白質(zhì)、抗體等進(jìn)行表面修飾，該配體與生物膜上相對應(yīng)的受體結(jié)合，實現(xiàn)有效精準(zhǔn)的藥效釋放。

3.3 應(yīng)用新技術(shù)、新材料

Soluplus是一種新型的兩親性非離子型藥用高分子材料，具有出色的基質(zhì)形成能力。Nimtrakul 等[25]利用微流控納米藥物制造系統(tǒng)NanoAssemblr通過改良的溶劑擴(kuò)散方法成功制備了高載藥量、低毒安全的兩性霉素B-Soluplus的聚合物膠束體系，該系統(tǒng)使用層流微流體混合技術(shù)來實現(xiàn)快速制備均一的納米顆粒，最終產(chǎn)品平均粒徑約為80nm。

4 展望

提高藥物溶解度和制劑溶出度是提升口服固體制劑中難溶性藥物生物利用度的有效手段，隨著藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與進(jìn)步，通過改進(jìn)傳統(tǒng)方法、聯(lián)合應(yīng)用新技術(shù)和新材料，難溶性藥物口服給藥吸收差、生物利用度低等問題正在逐漸被克服。在藥物研發(fā)過程中，深入研究原料藥性質(zhì)，采取適宜的手段進(jìn)行預(yù)處理，不斷完善處方設(shè)計和制備工藝，創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化以及生產(chǎn)流程系統(tǒng)設(shè)計。根據(jù)公開的實驗數(shù)據(jù)，控制粒徑和使藥物高度分散是改善難溶性藥物溶出的有效手段，目前已有多種制劑技術(shù)成功應(yīng)用且日益成熟。在此基礎(chǔ)上，新的載體材料、不同技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)是我們關(guān)注的重點。除合成得到的新材料，3D打印技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用也值得研究，利用該技術(shù)，我們可以根據(jù)需要獲得個性化的藥物載體和制劑，有助于難溶性化合物在新藥研究中的應(yīng)用。