牙膏生產(chǎn)用純化水的驗(yàn)證實(shí)施與日常監(jiān)測(cè)

賈紹強(qiáng) 曲躍尊 楊 哲

(云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

純化水是藥品和化妝品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的物料，同時(shí)也是藥品和化妝品生產(chǎn)過(guò)程中容器和設(shè)備清潔最常用、最經(jīng)濟(jì)的清洗劑，同時(shí)由于水的極性和氫鍵，使其具有獨(dú)特的化學(xué)特性。水能夠溶解、吸附、吸收或分散很多種不同的化合物，其特性導(dǎo)致其最易受到污染，如這些化合物本身包含具有危害性的污染物、季節(jié)的變化導(dǎo)致原水水質(zhì)發(fā)生變化、設(shè)備材質(zhì)不合格產(chǎn)生雜質(zhì)、管道連接存在死角產(chǎn)生污染、水泵安裝不當(dāng)產(chǎn)生氣室、管道焊接不合格產(chǎn)生生物膜等。純化水系統(tǒng)處理工序繁多、過(guò)程復(fù)雜，純化后的水質(zhì)易受多種因素影響，極易產(chǎn)生二次污染。純化水作為云南白藥牙膏的重要原料之一，在工藝配方中占比約為20%左右，其質(zhì)量狀況直接影響牙膏最終膏體的質(zhì)量，因此純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證實(shí)施及日常監(jiān)測(cè)工作對(duì)云南白藥牙膏的生產(chǎn)至關(guān)重要。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)要求，水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。根據(jù)《化妝品生產(chǎn)許可工作規(guī)范》附3《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點(diǎn)》要求，水處理設(shè)備及輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、維護(hù)應(yīng)確保工藝用水達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。不同用途的生產(chǎn)用水的管道應(yīng)有恰當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)(包括熱、冷、原水、濃水、純水，清潔的水，冷卻水，蒸汽或者其他)應(yīng)標(biāo)識(shí)水系統(tǒng)的取樣點(diǎn)。水處理系統(tǒng)應(yīng)定期清洗、消毒，并保留相應(yīng)的記錄。企業(yè)應(yīng)確定所需要的工藝用水標(biāo)準(zhǔn)，制定工藝用水管理文件，規(guī)定取樣點(diǎn)及取樣的頻率，取樣點(diǎn)選擇應(yīng)合理。對(duì)水質(zhì)定期監(jiān)測(cè)，確保工藝用水符合生產(chǎn)質(zhì)量要求。作為新建牙膏生產(chǎn)廠房，在純化水系統(tǒng)設(shè)備選型或最初設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合牙膏生產(chǎn)充分考慮其系統(tǒng)的復(fù)雜性和工藝過(guò)程的合理性，通過(guò)生產(chǎn)前的驗(yàn)證來(lái)檢驗(yàn)該系統(tǒng)是否滿足工藝和質(zhì)量要求，并輔以持續(xù)的日常監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證，使之持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的純化水。

1 用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(URS)

1.1 用水點(diǎn)設(shè)置及用量需求

根據(jù)工藝設(shè)計(jì)需求確定純化水使用點(diǎn)設(shè)置的數(shù)量需求、具體功能間位置需求、用量需求和隔膜閥形式需求(氣動(dòng)隔膜閥或手動(dòng)隔膜閥)等。

1.2 系統(tǒng)組成需求

純化水制備系統(tǒng)由以下子系統(tǒng)或者部件組成：預(yù)處理系統(tǒng)、純化水機(jī)、分配系統(tǒng)、儀器儀表、HMI、配電柜、以及保溫、標(biāo)識(shí)和管架等。

①預(yù)處理系統(tǒng)：原水罐、原水泵、多介質(zhì)過(guò)濾器、軟化過(guò)濾器、加鹽系統(tǒng)、NAOH加藥系統(tǒng)、活性炭過(guò)濾器、保安過(guò)濾器、換熱器。

②純化水機(jī)：高壓泵、RO單元、EDI單元(原水泵采用雙泵工藝，換熱器采用兩套，預(yù)處理和主機(jī)模塊換熱器分開(kāi))。

③分配系統(tǒng)：純化水分配儲(chǔ)罐、分配管路、使用點(diǎn)隔膜閥。

1.3 工藝設(shè)計(jì)需求

純化水制備系統(tǒng)工藝采用預(yù)處理+RO+EDI工藝，推薦工藝如下：原水罐→原水泵→多介質(zhì)過(guò)濾器→軟化器→鹽箱等預(yù)處理→活性炭過(guò)濾器→保安過(guò)濾器→換熱器→高壓泵→RO裝置→EDI裝置→純化水儲(chǔ)罐→分配管路。系統(tǒng)為24h不間斷運(yùn)行，整套裝置即使無(wú)用水需求，純化水制備系統(tǒng)也應(yīng)保持自循環(huán)以防止微生物滋生。整個(gè)系統(tǒng)需要定期用80℃以上熱水進(jìn)行巴氏消毒，水通過(guò)換熱器加熱，預(yù)處理系統(tǒng)和純化水機(jī)各配置一個(gè)換熱器。整個(gè)系統(tǒng)配置反沖洗自動(dòng)清洗功能，可以對(duì)系統(tǒng)定期清洗。設(shè)備滿足24h產(chǎn)水需求，能通過(guò)程序參數(shù)設(shè)定，預(yù)約時(shí)間，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)產(chǎn)水、沖洗、巴氏消毒功能，系統(tǒng)產(chǎn)水率總體不小于75%。系統(tǒng)通過(guò)加裝換熱裝置確保在 25℃左右運(yùn)行。

1.4 生產(chǎn)能力需求

純化水制備系統(tǒng)在額定工作狀態(tài)下產(chǎn)水能力為15t/h，出水壓力≥2bar。供應(yīng)商需確保設(shè)備在連續(xù)使用3年，不更換核心零部件(如高壓泵、RO膜、EDI膜等)的前提下，產(chǎn)水能力不低于15t/h。

1.5 系統(tǒng)技術(shù)需求

預(yù)處理單元由原水罐、原水泵、多介質(zhì)過(guò)濾器、軟化過(guò)濾器、加鹽系統(tǒng)、活性炭過(guò)濾器、保安過(guò)濾器、換熱器等組成，RO單元由高壓離心泵、NaOH 加藥系統(tǒng)、反滲透膜、管道和閥門、儀表等組成，EDI單元用離子交換膜、離子交換樹(shù)脂和電流來(lái)生產(chǎn)出純化水制備系統(tǒng)，EDI用直流電從樹(shù)脂中連續(xù)再生，從而去除離子，分配系統(tǒng)由分配儲(chǔ)罐、循環(huán)泵、換熱器、各使用點(diǎn)及分配管路構(gòu)成。對(duì)預(yù)處理單元、RO單元、EDI單元的各組成部件、設(shè)備控制、儀表校準(zhǔn)、操作維護(hù)、材料以及原水的水質(zhì)等提出詳細(xì)的技術(shù)要求。

1.6 文件需求

提供相應(yīng)的技術(shù)資料，包括：主要部件清單、備品備件清單、P&ID 圖紙、現(xiàn)場(chǎng)位置圖、設(shè)備安裝組裝圖、所有相關(guān)設(shè)備的中、英文操作手冊(cè)和維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)、電氣元件清單、電路圖、公用設(shè)施連接圖紙、材質(zhì)證明、儀器儀表第三方校驗(yàn)報(bào)告、管道的焊接報(bào)告(包含焊點(diǎn)圖、焊工資質(zhì)、焊縫檢測(cè)記錄等)、壓力測(cè)試報(bào)告、酸洗鈍化報(bào)告、管道管件的材質(zhì)證明、表面粗糙度報(bào)告以及竣工驗(yàn)收相關(guān)資料等。

所有文件應(yīng)涵蓋純化水制備系統(tǒng)和控制系統(tǒng)，文件應(yīng)符合中國(guó) GMP，歐盟 GMP 和美國(guó)GMP 的相關(guān)要求，控制系統(tǒng)部分的驗(yàn)證應(yīng)符合GAMP 5 和 part 11 的相關(guān)規(guī)定。所有文件應(yīng)在執(zhí)行前交由雙方審核，雙方批準(zhǔn)后方可執(zhí)行，整個(gè)過(guò)程應(yīng)由雙方共同完成。

2 設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)

2.1 系統(tǒng)設(shè)計(jì)介紹

該純化水系統(tǒng)是以城市飲用水為原料水，利用“一級(jí)反滲透+EDI”的制水工藝制備牙膏生產(chǎn)用純化水，其制備工藝由預(yù)處理、RO、EDI等技術(shù)集成，預(yù)處理的主要功能是除去原水中的微粒、膠體、細(xì)菌、余氯及有機(jī)物雜質(zhì)，降低原水的污染指數(shù)和硬度，提高RO進(jìn)料水水質(zhì)和RO膜的使用壽命，RO作為初級(jí)脫鹽，可有效除去水中絕大部分可溶性鹽類及分子量在200以上的有機(jī)物，但其產(chǎn)水水質(zhì)還不能完全達(dá)到藥用水指標(biāo)。雖然兩級(jí)RO在一定程度上能夠制取合格的藥用水，但對(duì)原水的含鹽量要求較嚴(yán)。目前反滲透系統(tǒng)脫鹽率為99%左右，兩級(jí)反滲透中的第二級(jí)脫鹽率為60%～80%，如果原水中的含鹽率偏高，如電導(dǎo)率在1000μs/cm以上，則產(chǎn)水電導(dǎo)率會(huì)超過(guò)《美國(guó)藥典》(第26版)規(guī)定的控制指標(biāo)1.3μs/cm(25℃)，因此為了確保能夠制備合格的牙膏生產(chǎn)用純化水，有必要在RO之后，采用EDI技術(shù)，發(fā)揮EDI深度除鹽的優(yōu)勢(shì)，除去RO水中剩余的少量離子，使產(chǎn)水電導(dǎo)率及其水質(zhì)能夠滿足需求。

該系統(tǒng)包括預(yù)處理系統(tǒng)、純化水生產(chǎn)系統(tǒng)、純化水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)及控制系統(tǒng)。

圖1

2.2 純化水系統(tǒng)工藝流程

自來(lái)水補(bǔ)水至原水罐，原水經(jīng)預(yù)處理后供應(yīng)至純化水生產(chǎn)系統(tǒng)。純水生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)純水，將純化水供給到純化水儲(chǔ)罐。當(dāng)純化水儲(chǔ)罐滿后，系統(tǒng)進(jìn)入低流循環(huán)模式。為控制微生物限度，純化水系統(tǒng)需周期性消毒。本純化水系統(tǒng)消毒模式為熱水消毒方式，消毒為預(yù)處理系統(tǒng)熱水消毒、PWG制備單元熱水消毒和分配系統(tǒng)熱水消毒。純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)由純化水儲(chǔ)罐、水泵、換熱器、輸送管道和閥門等組件構(gòu)成。從純化水儲(chǔ)罐出來(lái)的純化水進(jìn)入分配系統(tǒng)，并在環(huán)境溫度下進(jìn)行循環(huán)。分配系統(tǒng)由環(huán)路組成，并通過(guò)衛(wèi)生隔膜閥分配到使用點(diǎn)。循環(huán)泵出口安裝有壓力表，用來(lái)檢測(cè)泵的出口壓力。在泵的出口和回水末端輸水管路上裝有取樣閥，可以通過(guò)取樣閥對(duì)系統(tǒng)的水質(zhì)進(jìn)行取樣檢測(cè)。一個(gè)衛(wèi)生型雙管板列管式換熱器安裝在分配系統(tǒng)的靠近儲(chǔ)罐的回路管道上，用于系統(tǒng)消毒時(shí)進(jìn)行加熱。純化水通過(guò)熱交換器加熱至80℃以上，并保持循環(huán)系統(tǒng)的溫度始終大于80℃一個(gè)小時(shí)的消毒時(shí)間。在消毒階段，純化水應(yīng)保持連續(xù)循環(huán)，以消毒整個(gè)環(huán)路。一個(gè)液位傳感器和一個(gè)溫度傳感器安裝在儲(chǔ)罐內(nèi)，以控制儲(chǔ)罐的液位和溫度。一個(gè)流量計(jì)安裝在分配系統(tǒng)的靠近儲(chǔ)罐的回路管路上，以通過(guò)改變水泵轉(zhuǎn)速控制回路流量。一個(gè)電導(dǎo)率儀安裝在分配系統(tǒng)的靠近儲(chǔ)罐的回路管路上，以監(jiān)測(cè)環(huán)路上水的電導(dǎo)率。

2.3 設(shè)計(jì)文件的確認(rèn)

核對(duì)所有設(shè)計(jì)文件和圖紙，確保其設(shè)計(jì)的合理性和合規(guī)性，確認(rèn)所有的設(shè)計(jì)文件和圖紙已經(jīng)被批準(zhǔn)，處于受控狀態(tài)，并逐條核對(duì)URS中的詳細(xì)條款或項(xiàng)目，確認(rèn)URS中的需求能夠得到滿足。

3 安裝確認(rèn)(IQ)

3.1 文件確認(rèn)

證實(shí)系統(tǒng)具有充足的文件以能夠進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌惭b、操作和維修，審閱系統(tǒng)的所有文件(如P&ID圖、配置清單等)，確認(rèn)所有文件均是經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)的最終版，系統(tǒng)已具備充足的文件以能夠進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌惭b和維修，并在安裝確認(rèn)測(cè)試表中記錄相關(guān)文件的細(xì)節(jié)。

3.2 設(shè)備結(jié)構(gòu)和外觀檢查

設(shè)備安裝完成后確認(rèn)其安裝完整性和外觀，檢查主要組件(預(yù)處理單元、反滲透單元、儲(chǔ)罐、水泵、管道、閥門等)和儀表的結(jié)構(gòu)和安裝情況，檢查系統(tǒng)的管道與管道，管道與部件的連接方式。純化水系統(tǒng)常見(jiàn)的管路連接方式有焊接連接、螺紋連接、法蘭連接和加壓型螺紋連接，其中最好的連接連接方式是自動(dòng)焊接連接。

3.3 P&ID符合性確認(rèn)

比較圖紙和現(xiàn)場(chǎng)安裝，使用“Yellow Line”的方式進(jìn)行確認(rèn)，如果現(xiàn)場(chǎng)安裝與圖紙一致，用黃色熒光筆在圖紙上標(biāo)識(shí)；如果現(xiàn)場(chǎng)安裝與圖紙不一致，用紅色熒光筆在圖紙上標(biāo)識(shí)，并用紅色水筆糾正。確認(rèn)系統(tǒng)安裝與 P&ID 圖是一致的，并反映了系統(tǒng)的竣工狀態(tài)。設(shè)備和儀表的型號(hào)、位置和標(biāo)識(shí)與P&ID圖一致，所有組件和管道都是按照P&ID圖進(jìn)行安裝的。圖紙確認(rèn)后，確認(rèn)者與復(fù)核者在圖紙上標(biāo)明“確認(rèn)人”“復(fù)核人”并簽名及注明日期，所有確認(rèn)的圖紙作為附件形式放在確認(rèn)文件中。

3.4 關(guān)鍵部件確認(rèn)

核實(shí)關(guān)鍵部件的標(biāo)簽、生產(chǎn)廠家、型號(hào)、主要技術(shù)參數(shù)，符合設(shè)計(jì)的要求，與配置清單一致，并已正確安裝。確認(rèn)者與復(fù)核者在配置清單上簽名及注明日期，該配置清單作為附件形式放在確認(rèn)文件中。

3.5 儀表校準(zhǔn)確認(rèn)

確認(rèn)關(guān)鍵儀表是否具有校驗(yàn)證書，檢查校驗(yàn)的有效性，在表格中記錄儀表的相關(guān)信息，如儀表編號(hào)、校驗(yàn)日期、校驗(yàn)有效期等。附上關(guān)鍵儀表的校驗(yàn)證書，確認(rèn)所有的關(guān)鍵儀表均已校準(zhǔn)，且在有效期內(nèi)。儀器儀表的校正包括電導(dǎo)儀、流量計(jì)、溫度控制儀、壓力表以及水質(zhì)檢驗(yàn)的各種儀器等。

3.6 材質(zhì)確認(rèn)

按照配置清單檢查關(guān)鍵部件的材質(zhì)證明文件，檢查系統(tǒng)部件(如管件、平接頭、密封圈等)所用材料的材質(zhì)證明文件，與產(chǎn)品接觸的關(guān)鍵部件的材質(zhì)符合設(shè)計(jì)要求，并符合GMP要求，質(zhì)量證明文件作為附件形式放在確認(rèn)文件中。牙膏生產(chǎn)用水一般要求具有較高的質(zhì)量，所以選用的純化水系統(tǒng)材料應(yīng)該使用不銹鋼的管材，通常為沖拉冷拔拉伸的無(wú)縫鋼管。

3.7 表面拋光確認(rèn)

與純化水接觸的管道、閥門及儲(chǔ)罐內(nèi)表面拋光符合設(shè)計(jì)要求，檢查有文件依據(jù)能顯示接觸產(chǎn)品的拋光等級(jí)可滿足規(guī)定的要求。

3.8 焊接文件確認(rèn)

檢查相關(guān)焊接文件是否齊全，焊接文件包括如下文件：焊工的資質(zhì)文件、帶焊接點(diǎn)標(biāo)識(shí)的軸測(cè)圖、焊接記錄、焊接點(diǎn)的質(zhì)量檢查報(bào)告(內(nèi)窺鏡法)，對(duì)焊縫質(zhì)量進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查并有視頻片段，自動(dòng)焊接 20%，手動(dòng)焊接為 100%。在焊接過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)保持焊縫的平整光滑，可以避免形成生物膜，對(duì)管道造成破壞和水質(zhì)污染。

3.9 死角的確認(rèn)

對(duì)管道和組件可能存在的死角進(jìn)行檢查，以保證系統(tǒng)可排盡。

3.10 隔膜閥安裝角度確認(rèn)

檢查系統(tǒng)中所有安裝的隔膜閥具有一定的安裝角度，以保證隔膜閥的排空。

3.11 公用設(shè)施確認(rèn)

檢查系統(tǒng)運(yùn)行所需的公用設(shè)施已經(jīng)正確連接，如原水、電力、壓縮空氣、蒸汽等，并且這些公用設(shè)施條件能滿足系統(tǒng)要求，設(shè)備管道的標(biāo)示標(biāo)牌已經(jīng)張貼完成，且清楚完整。

3.12 壓力試驗(yàn)確認(rèn)

檢查容器和管道壓力試驗(yàn)記錄，系統(tǒng)正常運(yùn)行 30 分鐘，檢查容器和管道系統(tǒng)是否有漏水，試驗(yàn)壓力一般為工作壓力的1.5倍。

3.13 清洗鈍化確認(rèn)

檢查清洗鈍化試驗(yàn)記錄，確認(rèn)設(shè)備和管道系統(tǒng)已經(jīng)完成清洗鈍化，且檢驗(yàn)結(jié)果符合要求。不銹鋼管道清洗鈍化的流程為：純化水循環(huán)預(yù)沖洗——堿液循環(huán)沖洗——純化水沖洗——鈍化(8%HNO3溶液循環(huán)沖洗)——純化水再次沖洗——巴氏消毒。

3.14 控制系統(tǒng)確認(rèn)

檢查控制系統(tǒng)的硬件和軟件配置及安裝情況，檢查電氣接線情況，正確安裝與圖紙相符并反映了系統(tǒng)的竣工狀態(tài)。

4 運(yùn)行確認(rèn)(OQ)

4.1 文件確認(rèn)

確認(rèn)設(shè)備說(shuō)明書和指導(dǎo)操作、維護(hù)保養(yǎng)、維修、檢測(cè)的SOP是否齊全，相關(guān)操作人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)具備操作的能力和資質(zhì)。

4.2 設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)

確認(rèn)純化水系統(tǒng)各關(guān)鍵組件和就地儀表能夠正常運(yùn)行。

4.3 人機(jī)界面確認(rèn)

檢查控制系統(tǒng)人機(jī)界面的圖形頁(yè)面上顯示的儀表、閥門顯示狀態(tài)是否正確，各組件儀表的位號(hào)是否顯示正確，檢查參數(shù)設(shè)置界面，確認(rèn)是否只有在預(yù)先設(shè)定范圍內(nèi)的數(shù)值可以輸入，所有非范圍之內(nèi)的值和字符串不能輸入。輸入數(shù)值后，確認(rèn)參數(shù)設(shè)置輸入數(shù)值與參數(shù)設(shè)置顯示數(shù)值是否一致。

4.4 運(yùn)行功能確認(rèn)

系統(tǒng)能夠按照操作手冊(cè)正常運(yùn)行，各運(yùn)行功能能夠正常實(shí)現(xiàn)。

4.5 生產(chǎn)參數(shù)確認(rèn)

正常運(yùn)行純化水系統(tǒng)，待系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，每隔20分鐘記錄下系統(tǒng)運(yùn)行生產(chǎn)參數(shù)，即液位、流量和電導(dǎo)率，純化水系統(tǒng)的產(chǎn)水量及電導(dǎo)率滿足設(shè)計(jì)要求。

4.6 系統(tǒng)消毒過(guò)程確認(rèn)

該純化水系統(tǒng)周期性消毒、滅菌的方式為巴氏消毒，按照操作手冊(cè)運(yùn)行系統(tǒng)消毒模式，整個(gè)系統(tǒng)能夠在消毒周期內(nèi)以消毒所要達(dá)到的溫度進(jìn)行水循環(huán)消毒。

4.7 報(bào)警連鎖測(cè)試

使用報(bào)警連鎖清單進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)所有的報(bào)警連鎖正確地產(chǎn)生，報(bào)警觸發(fā)產(chǎn)生的預(yù)料的結(jié)果和行動(dòng)得到確認(rèn)。

4.8 控制系統(tǒng)訪問(wèn)測(cè)試

對(duì)每個(gè)控制系統(tǒng)的人機(jī)界面和進(jìn)入等級(jí)，輸入相應(yīng)的口令，確認(rèn)允許進(jìn)入控制系統(tǒng)的相應(yīng)功能，使用相同步驟輸入錯(cuò)誤的口令，確認(rèn)拒絕進(jìn)入。確認(rèn)訪問(wèn)控制權(quán)限，以各級(jí)用戶登錄，測(cè)試是否可以進(jìn)行相應(yīng)的操作。

4.9 緊急停機(jī)和斷電恢復(fù)測(cè)試

確認(rèn)所有安裝的緊急制動(dòng)按鈕或者緊急開(kāi)關(guān)運(yùn)行情況。斷電測(cè)試恢復(fù)供電后，記錄系統(tǒng)如何啟動(dòng)，對(duì)比供電中斷前后的運(yùn)行參數(shù)截屏，檢查是否有異常發(fā)生，以及可配置參數(shù)是否有變動(dòng)。

5 性能確認(rèn)(PQ)

5.1 理化檢驗(yàn)

檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)按照2015版《中國(guó)藥典》進(jìn)行。

表1

5.2 微生物檢驗(yàn)

檢驗(yàn)項(xiàng)目：需氧菌總數(shù)。

檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表2

5.3 取樣周期及頻率

制備系統(tǒng)的總出水口、分配系統(tǒng)的出水口和回水口取樣頻次要高，第一階段每天取樣，天覆蓋所有的使用點(diǎn)，共持續(xù)4周；第二階段每天取樣，周覆蓋所有的使用點(diǎn)，共持續(xù)4周；第三階段每周取樣，月覆蓋所有的使用點(diǎn)，共持續(xù)1年(注：第一階段驗(yàn)證完成水質(zhì)合格后可用于正式生產(chǎn))。微生物限度項(xiàng)目取樣檢驗(yàn)應(yīng)包括所有的使用點(diǎn)、出水口和回水口，理化項(xiàng)目取樣檢驗(yàn)可僅對(duì)出水口和回水口進(jìn)行。

表3

5.4 取樣檢驗(yàn)要求

第一階段按工藝用水的請(qǐng)檢及取樣相關(guān)操作規(guī)程對(duì)所有的取樣點(diǎn)取樣檢驗(yàn)，將取樣和檢驗(yàn)情況及時(shí)通知相關(guān)QA，分析評(píng)估本計(jì)劃的適用性及啟動(dòng)第二階段的檢驗(yàn)。第一階段所有的檢驗(yàn)均符合標(biāo)準(zhǔn)，且水質(zhì)穩(wěn)定，純化水可用于生產(chǎn)。上一階段結(jié)束后，按下一階段確認(rèn)的取樣及檢驗(yàn)方法進(jìn)行后續(xù)階段的水質(zhì)監(jiān)測(cè)。每個(gè)階段的確認(rèn)結(jié)束后，QA根據(jù)檢驗(yàn)的情況對(duì)確認(rèn)中系統(tǒng)的水質(zhì)、運(yùn)行情況做階段性的評(píng)價(jià)。

超限處理措施：全部取樣點(diǎn)的所有檢驗(yàn)項(xiàng)目都應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定要求。確認(rèn)過(guò)程中：理化檢驗(yàn)任意一項(xiàng)不符合規(guī)定，通知QA組織相關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查調(diào)試，調(diào)試合格后，再重新啟動(dòng)新一輪的PQ。微生物檢驗(yàn)結(jié)果超出警戒限，車間人員可過(guò)量放水后再進(jìn)行取樣檢驗(yàn)，確認(rèn)繼續(xù)進(jìn)行；微生物檢驗(yàn)結(jié)果超出行動(dòng)限，車間應(yīng)立即對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行消毒處理，處理完成后，確認(rèn)繼續(xù)進(jìn)行；若超出上限應(yīng)停止取樣，通知QA組織相關(guān)人員停用工藝用水，并對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行消毒、清洗后啟動(dòng)新一輪的確認(rèn)。待確認(rèn)合格后方可進(jìn)入日常檢驗(yàn)階段。

在確認(rèn)期間，由于停產(chǎn)(超過(guò)1周)、消毒等原因造成水系統(tǒng)停用，在恢復(fù)生產(chǎn)前應(yīng)增加取樣頻率，理化檢驗(yàn)：進(jìn)水口、總出水口、總回水口連續(xù)檢驗(yàn)3天；微生物所有點(diǎn)連續(xù)檢驗(yàn)3天，所有檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定后，方可轉(zhuǎn)入正常檢驗(yàn)。

第三階段確認(rèn)結(jié)束后，QA根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)確認(rèn)中系統(tǒng)的水質(zhì)、運(yùn)行情況做階段性的評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)完成后修訂相關(guān)水系統(tǒng)質(zhì)量控制SOP用于水系統(tǒng)日常檢驗(yàn)質(zhì)量控制。在新修訂SOP生效前，工藝用水的檢驗(yàn)頻率等相關(guān)要求仍暫時(shí)按照本計(jì)劃第三階段規(guī)定執(zhí)行。

5.5 監(jiān)測(cè)結(jié)果及分析

5.5.1 理化檢驗(yàn)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定，制備系統(tǒng)總出水口電導(dǎo)率的檢驗(yàn)結(jié)果分析詳見(jiàn)以下表1部分。

圖2 正態(tài)檢驗(yàn)圖

從圖2中P值=0.523，該值>0.05可以得出結(jié)論樣本服從正態(tài)分布。

從圖3中可以看出樣本測(cè)量值和預(yù)測(cè)總體值的擬合曲線相對(duì)一致，預(yù)期整體指標(biāo)大于規(guī)格上限的概率為0 ，基準(zhǔn)Z值=5.56，趨近于6西格瑪水平，因此，該純化水系統(tǒng)總出水口電導(dǎo)率指標(biāo)的質(zhì)量水平穩(wěn)定。

5.5.2 根據(jù)第1階段和第2階段的微生物檢測(cè)結(jié)果顯示，在56天的連續(xù)運(yùn)行周期下，需氧菌總數(shù)檢出最大值為14cfu/ml，遠(yuǎn)低于警戒限60cfu/ml和合格限100cfu/ml，純化水系統(tǒng)的微生物控制滿足要求，由此確定該套純化水系統(tǒng)周期性消毒頻次為每月一次。第3階段的驗(yàn)證工作將持續(xù)1年，微生物項(xiàng)目將按照月覆蓋所有取樣點(diǎn)的計(jì)劃持續(xù)監(jiān)測(cè)。

圖3 過(guò)程能力分析圖

6 再驗(yàn)證(Revalidation)

每年定期審查該純化水系統(tǒng)或設(shè)備的GMP符合性，確定在審查的周期范圍內(nèi)，被審查系統(tǒng)或設(shè)備的相關(guān)法規(guī)/監(jiān)管指南是否有任何變化。每年系統(tǒng)性地回顧該系統(tǒng)或設(shè)備的維護(hù)/校準(zhǔn)記錄和純化水水質(zhì)監(jiān)測(cè)報(bào)告，匯總數(shù)據(jù)分析趨勢(shì)，評(píng)估系統(tǒng)或設(shè)備狀態(tài)，確認(rèn)系統(tǒng)或設(shè)備是否處于驗(yàn)證狀態(tài)，對(duì)關(guān)鍵的功能進(jìn)行測(cè)試，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵性功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)該純化水系統(tǒng)的復(fù)雜性和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響評(píng)估，在正常運(yùn)行且以上定期審查和維護(hù)/校準(zhǔn)結(jié)果合格的前提條件下，進(jìn)行定期的再驗(yàn)證。

在有影響純化水系統(tǒng)產(chǎn)水質(zhì)量的設(shè)備部件重大變更完成后，均要進(jìn)行再驗(yàn)證，以證明各種該變更對(duì)該系統(tǒng)提供的純化水沒(méi)有影響，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

7 分析評(píng)價(jià)

在系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)完成后，驗(yàn)證項(xiàng)目小組必須對(duì)各階段的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集匯總并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，在完成驗(yàn)證報(bào)告后，由驗(yàn)證委員會(huì)主任或質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證結(jié)果如無(wú)缺陷則發(fā)放驗(yàn)證證書。