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    谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在帕金森病發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

    2021-12-09 02:05:56馬利芳梁建慶何建成
    基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床 2021年12期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)運(yùn)體紋狀體興奮性

    馬利芳,梁建慶,2*,何建成,孫 雪,梁 鵬

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅 蘭州 730000;3.上海中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,上海 201203;4.蘭州大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000)

    谷氨酸(glutamate,Glu)是參與細(xì)胞合成蛋白質(zhì)和中間代謝過(guò)程的一種必需氨基酸,同時(shí)也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),它所介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞在神經(jīng)元發(fā)育、認(rèn)知和突觸可塑性方面發(fā)揮作用[1]。Glu的興奮性毒性常被認(rèn)為是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的主要發(fā)病機(jī)制,但其毒性如何產(chǎn)生的具體機(jī)制尚不清晰。對(duì)Glu的興奮性毒性研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是影響興奮性毒性產(chǎn)生的關(guān)鍵性因子,因此,谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可能參與興奮性毒性過(guò)程進(jìn)而參與PD的發(fā)病過(guò)程[2]。已知谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩種,分別是高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體,又名興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(excitatory amino acid transporters,EAATs)和低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體,又名囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular glutamate transporters,VGLUTs)[3]。正常情況下Glu代謝循環(huán)是依靠這兩類轉(zhuǎn)運(yùn)體在其中維持平衡的,Glu在細(xì)胞質(zhì)被合成后,VGLUTs將其攝入并存儲(chǔ)在突觸囊泡(synaptic vesicles,SV)內(nèi),后經(jīng)胞吐作用釋放于間隙中,此時(shí)一部分Glu會(huì)與突觸后膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)或代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors,mGluRs)等結(jié)合發(fā)揮興奮性效應(yīng),一部分Glu由EAATs依附轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸前神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)將Glu轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺(glutamine,Gln),然后Gln釋放到突觸間隙,被突觸前神經(jīng)元攝取重新合成Glu,形成Glu整個(gè)代謝循環(huán)(圖1)[3]。

    圖1 Glu代謝循環(huán)示意圖Fig 1 Schematic diagram of Glu metabolic cycle

    在Glu代謝循環(huán)中,VGLUTs參與Glu的釋放,EAATs參與Glu的再攝取。無(wú)論VGLUTs或EAATs某一方表達(dá)功能出現(xiàn)失調(diào),均能影響Glu神經(jīng)傳遞強(qiáng)度,進(jìn)而影響興奮性毒性的發(fā)生[4]。由此可知,調(diào)控兩類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可有效預(yù)防興奮性毒性的產(chǎn)生,從而減輕PD中DA能神經(jīng)元的損傷。因此,本文將谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與PD的關(guān)系以及在PD發(fā)病進(jìn)程中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),為揭示PD具體發(fā)病機(jī)制和防治藥物的研發(fā)提供一些依據(jù)。

    1 高親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAATs)與PD

    PD是一種因興奮性氨基酸增多和抑制性氨基酸減少導(dǎo)致以運(yùn)動(dòng)行為障礙為主的神經(jīng)退行性疾病,其中以Glu為主的遞質(zhì)增多誘發(fā)的興奮性毒性常被認(rèn)為是PD的主要發(fā)病機(jī)制,而Glu興奮性毒性的產(chǎn)生主要是由于EAATs在重?cái)z取Glu的過(guò)程中發(fā)生異常。EAATs是位于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,目前有5種亞型,分別為EAAT1、EAAT2、EAAT3、EAAT4和EAAT5,在嚙齒動(dòng)物中谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glutamateas-partate transporter,GLAST)對(duì)應(yīng)EAAT1,谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(glutamate transporter-1,GLT-1)對(duì)應(yīng)EAAT2、興奮性氨基酸載體-1(excitatory amino acid carrier-1,EAAC1)對(duì)應(yīng)EAAT3,各亞型蛋白作用在于負(fù)責(zé)Glu的重?cái)z取[5]?,F(xiàn)已證實(shí),PD的患病特征上常顯示出EAATs功能失調(diào),抑制EAATs表達(dá)會(huì)導(dǎo)致DA能神經(jīng)元大量死亡,且運(yùn)動(dòng)行為障礙加重[6]。綜上,EAATs與PD的發(fā)生關(guān)系密切。下面將4個(gè)亞型蛋白各自在PD發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮的作用進(jìn)行總結(jié)。

    GLAST是分子質(zhì)量為66 ku的糖蛋白,含524個(gè)氨基酸、10個(gè)跨膜片段,主要在黑質(zhì)致密部上表達(dá)[7]。在EAATs各亞型中,GLAST的清除能力雖不及GLT-1,但在短時(shí)間缺乏GLT-1的特定狀態(tài)下,GLAST可快速替補(bǔ)GLT-1的缺失,避免興奮性毒性的發(fā)生。僅此一點(diǎn)就可以認(rèn)為補(bǔ)充GLAST可改善興奮性毒性損傷神經(jīng)元過(guò)程。在MPTP誘導(dǎo)的PD模型鼠紋狀體內(nèi)GLAST蛋白和mRNA表達(dá)均呈下降趨勢(shì),且模型鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙,這表明通過(guò)保護(hù)GLAST的表達(dá)和功能可以產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用,在一定程度上可為治療PD提供實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)[8]。總之,GLAST在GLT-1功能受損時(shí)起代償作用,且GLAST的表達(dá)降低可能是PD的發(fā)病機(jī)制中的產(chǎn)物。

    GLT-1是分子質(zhì)量為73 ku的糖蛋白,含573個(gè)氨基酸、8~9個(gè)跨膜片段,主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上表達(dá),少數(shù)也存在于興奮性軸突終末[7]。GLT-1承擔(dān)90%胞外Glu的轉(zhuǎn)運(yùn),其表達(dá)和功能決定著Glu興奮性毒性是否發(fā)生。先前的研究表明,MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠紋狀體內(nèi)GLT-1蛋白以及GLT-1基因水平顯著降低[2]。并且在一項(xiàng)PD原發(fā)性震顫基因位點(diǎn)評(píng)估分析試驗(yàn)中,GLT-1的基因(SLC1A2)變異體與中國(guó)東部漢族人群PD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān),這提示GLT-1與PD是否患病存在某些特定關(guān)聯(lián)[9]。此外,黑質(zhì)致密部?jī)?nèi)GLT-1缺乏會(huì)引起PD小鼠進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙和DA神經(jīng)元死亡,后經(jīng)GLT-1為靶標(biāo)干預(yù)治療后,PD動(dòng)物模型體內(nèi)顯示出神經(jīng)保護(hù)作用,表明靶向敲除黑質(zhì)GLT-1可建立新型PD小鼠模型[10]。因此,調(diào)控GLT-1表達(dá)功能有助于了解PD的病情發(fā)展以及GLT-1具有作為PD治療靶標(biāo)的潛力。

    EAAC1是分子質(zhì)量約為70 ku的糖蛋白,含524個(gè)氨基酸、10個(gè)跨膜片段,主要在CNS中成熟的神經(jīng)元胞體和樹(shù)突上表達(dá)[7]。在成熟大腦中,EAAC1對(duì)Glu的清除能力并不顯著,但EAAC1丟失則會(huì)加重神經(jīng)元對(duì)Glu興奮毒性的敏感性。此外,EAAC1不僅能調(diào)控胞外Glu濃度,還作為半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,參與半胱氨酸的攝取以及抗氧化劑谷胱甘肽的合成[11],且EAAC1缺陷小鼠體內(nèi)谷胱甘肽水平降低、氧化劑水平升高以及對(duì)氧化應(yīng)激的易感性增強(qiáng)、神經(jīng)元損傷和認(rèn)知障礙加重,提示EAAC1與PD氧化應(yīng)激之間的關(guān)系較為密切[12]。線粒體功能障礙是PD的主要發(fā)病因素,近期體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示靶向開(kāi)啟EAAC1和Na+/Ca2+交換器(NCX)功能,可促進(jìn)DA能神經(jīng)元的Glu攝取以及改善線粒體功能障礙來(lái)限制PD的病理變化[13]。總之,EAAC1與PD中的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙之間關(guān)系緊密。

    EAAT4是分子質(zhì)量為66 ku的糖蛋白,含548個(gè)氨基酸,在小腦的浦肯野細(xì)胞的樹(shù)突和樹(shù)突棘上表達(dá)。EAAT4和GLAST均位于浦肯野細(xì)胞興奮性突觸的四周,多數(shù)Glu依靠GLAST攝取,而GLAST攝取后剩余的Glu依靠EAAT4攝取。EAAT4彌補(bǔ)了GLAST在攝取能力的不足,這一點(diǎn)對(duì)于清除Glu同樣是至關(guān)重要的[14]。同時(shí)在PD小鼠中EAAT4水平也表現(xiàn)下降,針對(duì)性上調(diào)后明顯改善了DA神經(jīng)元的凋亡數(shù)量以及運(yùn)動(dòng)行為障礙[15]?,F(xiàn)階段EAAT4和PD的相關(guān)性研究較少,但EAAT4作為不典型谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與PD的部分仍不容忽視。

    2 低親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(VGLUTs)與PD

    VGLUTs參與Glu能神經(jīng)傳遞過(guò)程,而紋狀體內(nèi)Glu能亢進(jìn)是PD的發(fā)病特征,因此VGLUTs可能參與Glu能亢進(jìn)過(guò)程影響PD的發(fā)生。VGLUTs是Glu能突觸前神經(jīng)元囊泡質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,已知VGLUTs有3種亞型,分別為 VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3,其作用在于調(diào)控Glu滲入突觸囊泡的數(shù)量,也就是說(shuō)VGLUTs是決定進(jìn)入間隙內(nèi)Glu數(shù)量的關(guān)鍵分子,與Glu能突觸傳遞信號(hào)的強(qiáng)弱成正比,這便提示著VGLUTs可能參與PD的興奮性毒性作用機(jī)制[3]。并且近期有研究認(rèn)為DA神經(jīng)元中VGLUTs表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化可能與DA神經(jīng)元的脆弱性有關(guān)[16]。因此,調(diào)控DA能神經(jīng)元VGLUTs的表達(dá)可作為一種新型治療策略以提高DA能神經(jīng)元在PD退行性疾病中的恢復(fù)能力[16]。

    VGLUT1是分子質(zhì)量為61.6 ku的蛋白,含560個(gè)氨基酸、6~12個(gè)跨膜片段,主要在Glu能突觸的末端上表達(dá),比如大腦皮層、小腦皮質(zhì)以及海馬等[3]。在VGLUTs中,VGLUT1負(fù)責(zé)胞外80%的Glu轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存,在Glu能系統(tǒng)中占主導(dǎo)地位,故而控制VGLUT1的活性可以潛在地調(diào)節(jié)興奮性Glu神經(jīng)傳遞的效率以及改變突觸小泡的填充水平。PD是由于紋狀體中的Glu能神經(jīng)傳遞受到干擾,引起皮質(zhì)-紋狀體通路亢進(jìn)引起的疾病。無(wú)論是6-OHDA誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型還是臨床PD患者,皮質(zhì)神經(jīng)元末端的VGLUT1的表達(dá)和功能均表現(xiàn)增加。此外,以A2A腺苷受體為靶點(diǎn)是近年來(lái)改善PD行為障礙的有效途徑,它的作用靶點(diǎn)在于可上調(diào)VGLUT1水平來(lái)促進(jìn)紋狀體神經(jīng)元的皮質(zhì)Glu能興奮性輸入和抑制紋狀體GABA能信號(hào)的升高,進(jìn)而減輕PD癥狀[17]。因此在治療PD時(shí),應(yīng)考慮PD中Glu能傳遞過(guò)程中VGLUT1的表達(dá)變化,這可能是導(dǎo)致PD發(fā)生相關(guān)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙的關(guān)鍵原因。

    VGLUT2是分子質(zhì)量為64.4 ku的蛋白,含582個(gè)氨基酸、12個(gè)跨膜片段,主要在黑質(zhì)、丘腦及丘腦下核等部位表達(dá)[3]。VGLUT2在丘腦核中比VGLUT1更為活躍,??醋魇乔鹉X紋狀體Glu能輸入的選擇性標(biāo)記,而丘腦紋狀體Glu能突觸輸入異常又與PD的運(yùn)動(dòng)缺陷有關(guān),因此推測(cè)VGLUT2的失調(diào)與PD有關(guān)。在PD中,DA耗竭會(huì)導(dǎo)致VGLUT2在Glu能突觸末端密度增加,這一點(diǎn)再次驗(yàn)證VGLUT2與DA能神經(jīng)元損傷之間有關(guān)聯(lián)[18]。此外,中腦DA神經(jīng)元的一個(gè)亞群也表達(dá)VGLUT2,VGLUT2基因缺失會(huì)加劇MPTP誘導(dǎo)的DA神經(jīng)元損失以及運(yùn)動(dòng)障礙,同樣也會(huì)加大DA神經(jīng)元對(duì)PD神經(jīng)毒素的易感性[19-20],由此可見(jiàn),DA能神經(jīng)元中VGLUT2的表達(dá)和功能降低,可能會(huì)使某些特定個(gè)體增加DA能神經(jīng)元變性的危險(xiǎn)。因此,維持DA能神經(jīng)元中VGLUT2的生理表達(dá)和功能可以增加DA神經(jīng)元不受損傷的概率。

    VGLUT3是分子質(zhì)量為65 ku的蛋白,含589個(gè)氨基酸、10個(gè)跨膜片段,主要在非Glu能神經(jīng)元中表達(dá),比如GABA能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元等[3]。在6-OHDA損傷小鼠紋狀體內(nèi)DA缺失會(huì)增加乙酰膽堿和VGLUT3的表達(dá)。紋狀體膽堿能神經(jīng)元亢進(jìn)是PD的重要特征,而紋狀體膽堿能神經(jīng)元內(nèi)VGLUT3高表達(dá),因此深入研究VGLUT3介導(dǎo)的Glu神經(jīng)傳遞與膽堿能傳遞之間的關(guān)系變得尤為重要。近期研究發(fā)現(xiàn),VGLUT3的基因缺失可改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀以及減弱左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙[21]。這表明除了抑制紋狀體膽堿能傳遞外,抑制或阻斷VGLUT3表達(dá)代表了改善PD以及左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的有效治療策略[22]。

    3 問(wèn)題與展望

    谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體參與Glu能神經(jīng)傳遞且調(diào)控Glu興奮性毒性過(guò)程,間接影響著PD的發(fā)病,可以說(shuō)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是PD發(fā)病中的關(guān)鍵性因子?,F(xiàn)以谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為作用靶點(diǎn)干預(yù)PD的實(shí)驗(yàn)已顯示出谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體具有治療PD的發(fā)展?jié)摿Γ珒H停留在實(shí)驗(yàn)階段,尚未在臨床上普及應(yīng)用,并且谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體除了作用于Glu興奮性毒性的靶點(diǎn)之外,是否影響著PD的其他致病因素有待闡明。今后可以谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為主線,將神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體和PD的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來(lái),為揭示PD的具體機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

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