針灸治療肝郁脾虛型腹瀉型腸易激綜合征療效觀察

李悅,徐派的,楊敏,潘小麗

(1.湖北中醫(yī)藥大學,武漢 430061;2.湖北中醫(yī)藥大學附屬武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,武漢 430022)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是最常見的功能性胃腸道疾病,又稱腸腦相互作用障礙[1-2],其臨床特征是一組以腹痛、腹瀉、腹脹伴排便習慣及便質(zhì)異常為主要表現(xiàn)的癥候群,且具有慢性、持續(xù)或反復發(fā)作的特點,已影響全球 11.2%的人口[3],給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[4]?；诹_馬Ⅳ診斷標準,IBS可分4個亞型,其中腹瀉型IBS(IBS-D)在診斷中較易被忽視[5],而臨床中又以IBS-D最為常見[6]。越來越多的證據(jù)[7-9]表明,IBS-D是胃腸道和精神心理共病,因疾病的反復性、遷延性使患者廣泛存著不同程度的焦慮抑郁狀態(tài),而這些精神心理因素又加重了胃腸道的癥狀。目前 IBS-D涉及多種潛在的致病因素,如腸道微生物區(qū)系、胃腸動力、炎癥、腸-腦互動、中樞神經(jīng)異常、焦慮抑郁等,仍處于胃腸疾病探索階段,臨床中未形成有效的指南管理辦法,現(xiàn)存已批準 5-羥色胺能藥、阿片受體拮抗劑、膽汁酸隔離劑及止瀉藥物,其有效性、安全性和成本效益待進一步研究。1項探討IBS基因亞型與針灸效應的相關(guān)性的多中心隨機對照試驗[10]中,已闡明針灸是治療 IBS的一種有效替代療法。筆者前期研究[11-12]已證實,針灸治療肝郁脾虛型 IBS-D療效優(yōu)于藥物治療,主要是通過影響患者的前額葉皮質(zhì)、前扣帶回腦區(qū)而降低腸道敏感性,進而改善精神心理狀態(tài)和臨床癥狀。近年來,腦腸肽表達異常成為本病研究熱點,IBS-D伴焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生與腦-腸互動障礙有關(guān),其中起關(guān)鍵作用的腦腸肽有膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、血管活性肽(vasoactive intesinal peptide, VIP)等[13-14]。由此,本研究選取血清CCK、CGRP、VIP作為檢測指標,進一步觀察針灸治療肝郁脾虛型 IBS-D的臨床療效,并探討其調(diào)節(jié)患者焦慮抑郁狀態(tài)的可能作用機制,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

96例肝郁脾虛型IBS-D患者均為2019年6月至2020年1月湖北中醫(yī)藥大學附屬武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科門診及住院患者,采取查隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,每組48例。治療組治療期間因依從性差并在隨訪期失訪而剔除 1例,對照組因在治療過程中出現(xiàn)腹瀉、腹痛等不良反應而脫離2例,最終納入統(tǒng)計共93例。兩組患者性別、年齡及病程比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照國際通用的羅馬Ⅳ診斷標準[15]。病程在6個月以上,近3個月以來反復腹痛,每周至少有1 d出現(xiàn)腹痛,同時至少具備以下 2項,①與排便相關(guān);②排便頻率改變;③糞便性狀(外觀)改變。以腹瀉為主的腸易激綜合征(IBS-D),超過1/4的大便為布里斯托爾大便6型或7型,少于1/4的大便為布里斯托爾大便1型或2型。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

根據(jù)中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會發(fā)布《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[16]制定。肝郁脾虛型 IBS-D主癥為①腹痛即瀉,瀉后痛減;②急躁易怒。次癥為①兩脅脹滿;②納呆;③身倦乏力。舌淡胖,也可有齒痕,苔薄白;脈弦細。主癥 2項加次癥 2項,并參考舌脈,即可診斷。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡為 18～65歲,性別不限;③自愿參加,由患者本人簽署或直系家屬代簽知情同意書。

1.4 排除標準

①因器質(zhì)性胃腸疾病而臨床表現(xiàn)為腹瀉者;②納入前半個月服用可能影響內(nèi)臟敏感性藥物者;③嚴重消耗性疾病(如進展性惡性腫瘤)、重大原發(fā)性疾病及嚴重精神疾病者;④備孕期、妊娠期或哺乳期女性。

1.5 剔除及脫落標準

①出現(xiàn)嚴重不良事件或不良反應而不能按照研究流程按時完成研究者;②試驗過程中自動要求退出或拒絕繼續(xù)參加試驗者;③非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥,特別是合用對試驗結(jié)果影響較大的藥物而影響試驗有效性和安全性判斷者;④試驗期間參加其他臨床研究者。

2 治療方法

2.1 治療組

取雙側(cè)內(nèi)關(guān)、天樞、足三里、上巨虛、三陰交、太沖及印堂穴,腧穴定位依據(jù)新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《經(jīng)絡腧穴學》?；颊呷⊙雠P位,75%乙醇棉球?qū)︶槾滩课怀Ｒ?guī)消毒后,采用蘇州醫(yī)療用品廠有限公司出品的華佗牌0.30 mm×40 mm毫針進行針刺,要求內(nèi)關(guān)直刺 0.5～1寸;天樞、三陰交直刺 1～1.5寸;足三里、上巨虛直刺1～2寸;太沖直刺 0.5～0.8寸;印堂提捏進針,從上向下平刺0.3～0.5寸,行平補平瀉法,得氣后留針 30 min。留針期間取神闕穴行隔姜灸治療。將準備好的新鮮生姜切成厚約0.5 cm、直徑約2 cm的片狀,并在姜片上穿數(shù)個小孔,再將姜片放置于神闕穴上,然后將0.5 g圓錐型艾炷(由10:1蘄春縣惠農(nóng)中藥材專業(yè)合作社 3年艾絨制成)放置于姜片上,點燃艾炷,每次灸3壯,共治療約20 min。

2.2 對照組

口服蒙脫石散[思密達,博福-益普生(天津)制藥有限公司,國藥準字H20000690]1袋,每日3次;氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新,丹麥靈北制藥有限公司,國藥準字H20139126)1片,每日1次。

兩組均每日治療1次,每周5次為1個療程,連續(xù)治療2個療程,療程間休息2 d。治療前1周以及治療期間禁止服用其他可能影響本研究結(jié)果的藥物,服藥期間囑患者清淡飲食,忌食油膩、過敏、辛辣之物,避免受涼、勞累,保持情緒舒暢。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 IBS癥狀嚴重程度量表(irritable bowel syndromesymptom severity scale, IBS-SSS)評分[17]和 IBS生活質(zhì)量量表(irritable bowel syndrome quality of life, IBS-QOL)評分[18]

兩組治療前及治療后3 d內(nèi)分別參照IBS-SSS和IBS-QOL進行評分。IBS-SSS由腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度、對生活的影響5個部分組成,每部分評分范圍為0～100分,總分500分,評分越高表示IBS癥狀越嚴重。IBS-QOL由34個條目、8個維度組成,反映患者的情緒狀況、日常活動、個人形象、健康憂慮、飲食影響、社會功能、性行為、人際關(guān)系 8個方面情況,總分100分,評分越高表示患者生活質(zhì)量越高。

3.1.2 焦慮抑郁評價

兩組治療前及治療后3 d內(nèi)分別采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)和抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)[19]評價患者精神心理狀態(tài)。SAS包含 20個測試條目,每個條目分 1～4級評分,1分表示沒有出現(xiàn),2分表示少數(shù)情況,3分表示出現(xiàn)情況較多,4分表示絕大部分時,其中有5個條目的計分為反向計分,當總分超過50分時表示患者有焦慮情緒。SDS與SAS評分形式相同,20個條目中包含5個反向計分條目,當總分超過53分時提示有抑郁癥狀。

3.1.3 血清CCK、CGRP、VIP含量

兩組治療前及治療后3 d內(nèi)分別采集患者清晨空腹靜脈血 5 mL,經(jīng)離心后取上清液裝入試管,-80 ℃保存,通過酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測患者血清CCK、CGRP、VIP含量,由專人按試劑盒操作步驟執(zhí)行。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[20]中相關(guān)標準,以 IBS-SSS評分的減分率為主要的療效判定依據(jù)。

治愈:臨床癥狀、體征基本消失,IBS-SSS評分減分率≥90%。

顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,IBS-SSS評分減分率為60%～89%。

有效:臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),IBS-SSS評分減分率為30%～59%。

無效:臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)不顯,甚至加重,IBS-SSS評分減分率＜30%。

3.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。先采用Shapiro-Wilk檢驗法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗,其中符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,采用t檢驗;不符合正態(tài)分布或方差不齊的資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后IBS-SSS評分及IBS-QOL評分比較

由表2可見,兩組治療前IBS-SSS評分及IBS-QOL評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后IBS-SSS評分較同組治療前均顯著下降,IBS-QOL評分均明顯上升,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療后IBS-SSS評分及IBS-QOL評分與對照組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后IBS-SSS評分及IBS-QOL評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后IBS-SSS評分及IBS-QOL評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 IBS-SSS評分 IBS-QOL評分治療組 47 治療前 326.66±28.97 558.60±23.33治療后 208.46±26.731)2) 764.25±23.081)2)對照組 46 治療前 332.08±30.49 552.49±18.84治療后 267.37±29.491) 641.43±32.731)

3.4.2 兩組治療前后SAS評分及SDS評分比較

由表3可見,兩組治療前SAS評分及SDS評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后SAS評分及 SDS評分較同組治療前均顯著下降,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療后 SAS評分及 SDS評分均明顯低于對照組,兩組比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后SAS評分及SDS評分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后SAS評分及SDS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間images/BZ_20_1672_2090_1959_2151.pngSDSimages/BZ_20_2099_2090_2174_2139.png治療組 47 治療前治療后 59.12±6.89 53.97±3.68 29.26±4.541)2) 34.26±3.241)2)對照組 46 治療前 61.09±6.73 54.73±4.15治療后 43.85±5.331) 43.78±3.791)

3.4.3 兩組治療前后血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量比較

由表4可見,兩組治療前血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量較同組治療前均顯著下降,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療后血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量均明顯低于對照組,兩組比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表4 兩組治療前后血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清腦腸肽CCK、CGRP、VIP含量比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 CCK(ng/L)治療組 47 治療前 47.88±6.08治療后 38.63±5.651)2)對照組 46 治療前 45.83±6.71治療后 42.41±6.151)CGRP(pb/mL) VIP(pg/mL)91.23±8.19 0.29±0.06 72.21±7.941)2) 0.12±0.031)2)88.06±10.24 0.27±0.04 81.03±8.121) 0.18±0.021)

3.4.4 兩組臨床療效比較

由表5可見,治療組總有效率為91.5%,對照組為73.9%,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表5 兩組臨床療效比較 (例)

3.5 兩組治療后3個月復發(fā)率比較

由表6可見,治療組治療后3個月復發(fā)率為7.0%,對照組為 29.4%,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表6 兩組治療后3個月復發(fā)率比較 (例)

3.6 安全性評價

兩組治療期間各出現(xiàn)腹痛1例,便秘1例,未見其他明顯不良反應。

4 討論

腹瀉型腸易激綜合征(IBS)屬中醫(yī)學“泄瀉”“腹痛”“腸郁”等范疇,其中肝郁脾虛泄瀉是其主要病機,以肝郁脾虛型多見,患者常伴有焦慮抑郁等精神異常狀態(tài)[21]。IBS-D雖病位在腸,證候?qū)倨⑽?但本質(zhì)在肝,與腦關(guān)系密切。因情志等因素導致肝之疏泄失常、肝脾氣機失調(diào),木不疏土,脾失健運,肝脾不和,久之形成肝郁脾虛。同時,基于“魄門亦為五臟使”的觀點,中醫(yī)藏象學又將腦的功能分屬五臟,魄門位于大腸之末端,即腸功能受腦之調(diào)控,且手陽明大腸經(jīng)與督脈相連,督脈通于腦,是陽氣陰精入腦的途徑,即腸與腦關(guān)系密切[22]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為情志反應通過神經(jīng)中樞-丘腦下部-腦干植物神經(jīng)系統(tǒng)-效應器發(fā)揮作用,情志變化可通過大腦導致機體各器官發(fā)生相應的功能和器質(zhì)性變化[23]。因此,中醫(yī)學從整體觀念出發(fā),從肝脾不和、腸腦關(guān)系對其進行辨證論治,認為 IBS-D的發(fā)生發(fā)展是情志因素和腦腸互動異常的結(jié)果。

從西醫(yī)角度分析,IBS-D是一組胃腸道癥狀與精神心理因素相互疊加的慢性腸功能紊亂性疾病[24]。其癥狀的產(chǎn)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能密切有關(guān),而這三者聯(lián)系的媒介是腦腸肽,腦腸肽被視為認知情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)相互聯(lián)系的雙向交通通路的分子基礎(chǔ)[25],其發(fā)揮調(diào)控情志、記憶、內(nèi)臟感覺、分泌、運動的主要橋梁被稱為腦腸軸。已有研究表明,腦腸軸異常是導致IBS-D患者對各種應激的反應增強和內(nèi)臟敏感性增加及胃腸動力紊亂的主要因素。心理社會因素通過腦腸軸作用導致胃腸道紊亂而引起IBS-D癥狀的發(fā)生,反之,IBS-D胃腸道不適癥狀通過腦腸軸作用導致患者精神心理狀態(tài)加劇,這種相互作用的方式稱之為“腦-腸互動”[26-27]。“腦-腸互動”體現(xiàn)大腦情感認知與外周胃腸道的功能之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導的雙向應答,是腦腸軸最主要的調(diào)控方式[28]。參與IBS-D腦腸軸異常調(diào)控的腦腸肽有很多種,主要有5-羥色胺、血管活性腸肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽 Y、生長抑素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、CGRP、胃動素、CCK等[29]。目前國外研究[30-33]已證實,腦腸肽中5-羥色胺、神經(jīng)肽Y、CCK及CGRP、VIP分泌與焦慮抑郁有重要相關(guān)性,但關(guān)于 IBS患者伴有焦慮抑郁狀態(tài)下的CCK、CGRP、VIP的研究較少,其作用機理尚不十分明確。由此,本研究選取血清中 CCK、CGRP、VIP作為檢測指標,探索潛在的調(diào)節(jié)機制。

本研究結(jié)果顯示,兩組治療后 IBS-SSS評分、IBS-QOL評分、SAS評分、SDS評分均有改善,且治療組較對照組改善更明顯;治療組治療后總有效率明顯高于對照組,提示針灸相較于藥物在改善肝郁脾虛型IBS-D相應臨床癥狀方面具有優(yōu)勢;從復發(fā)率分析可知,治療組復發(fā)率明顯低于對照組,提示針灸改善肝郁脾虛型IBS-D的遠期療效相較于西藥持續(xù)時間更長。在檢測血清指標中,CCK是一種由小腸黏膜I細胞分泌產(chǎn)生,通過作用于幽門及胃平滑肌上CCK-A受體,使胃排空延緩、抑制食欲及攝食減少出現(xiàn)腸胃運動障礙[14,34];VIP由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰島D1細胞分泌,副交感神經(jīng)節(jié)后纖維和免疫細胞所釋放,廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng),對腸神經(jīng)叢具有抗應激和穩(wěn)定作用[14,30];CGRP主要分布于內(nèi)臟感覺神經(jīng),其發(fā)揮生物學效應是通過與其相關(guān)聯(lián)的受體相互作用,能降低內(nèi)臟的敏感性,也可抑制胃酸分泌及胃腸運動[14,35],兩組治療后血清CCK、CGRP、VIP含量均顯著降低,且治療組較對照組降低更明顯,說明針灸治療能通過調(diào)節(jié)血清CCK、CGRP、VIP水平來改善胃腸應激狀態(tài),降低內(nèi)臟的高敏感性,調(diào)節(jié)焦慮抑郁精神心理情況,從而對肝郁脾虛型IBS-D起到一定的治療作用。事實上,神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應存在旁分泌效應,在大多數(shù)情況下,可能存在某些腦腸肽以旁分泌的方式擴散,然而在血清中無法檢測,多種腦腸肽之間難以拆分,所涉及相互作用機制并沒有完全闡述清楚。近年來,俞蕾敏等[36]隨機對照試驗顯示,臍針改善 IBS-D臨床癥狀及患者心理精神狀態(tài)的機制可能通過降低CGRP、VIP、5-羥色胺、P物質(zhì)、一氧化氮水平介導產(chǎn)生;王姍姍等[37]臨床試驗結(jié)果顯示,針刺配合痛瀉要方可有效緩解 IBS-D肝郁脾虛證的臨床癥狀,改善患者焦慮和抑郁情緒,其機制可能與 MAPK信號通路及血清 CGRP和 VIP水平降低有關(guān);Qin G等[31]研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者存在心身疾病和內(nèi)臟超敏反應,其中血清素轉(zhuǎn)運體和 CCK可能通過調(diào)節(jié)腦腸軸并影響內(nèi)臟敏感性而參與了IBS-D的發(fā)病。以上研究均證實CGRP、VIP、CCK確實參與IBS-D胃腸感覺調(diào)控,本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相一致,提示針灸可能通過降低血清CCK、CGRP、VIP水平來改善肝郁脾虛型IBS-D的臨床癥狀。但由于腦腸肽能夠以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的方式在胃腸道和大腦之間發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用,本研究僅選取了3種與內(nèi)臟敏感、情緒有關(guān)的腦腸肽,關(guān)于“腦腸肽多因子網(wǎng)絡”以及胃腸信號通路需要進一步深入研究。