利多卡因、奧布卡因與丁卡因在喉鏡診療中表面麻醉效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

孫 紅，顧紀(jì)鋒，李 玲，張琇雯，卜鳳嬌，黃滔敏

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，上海 200031)

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：在喉鏡診療中利多卡因或奧布卡因與1%丁卡因表面麻醉效果比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；無論是否使用盲法；語種不限。

1.1.2 研究對(duì)象：進(jìn)行電子喉鏡檢查的就診者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者采用利多卡因或者奧布卡因進(jìn)行表面麻醉；對(duì)照組患者采用1%丁卡因進(jìn)行表面麻醉。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)顯效率；(2)總有效率；(3)舒適率；(4)滿意度；(5)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等文獻(xiàn)；臨床前研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不足的文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“利多卡因”“奧布卡因”“丁卡因”“地卡因”和“喉鏡”等為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)；以“Lidocaine OR Benoxinate OR Oxybuprocaine”“Tetracaine OR Tetracaina OR Amethocaine OR Uromucaesthin OR Tetracainum”和“Laryngoscope”等為檢索詞，檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為自數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年12月。

1.3 資料提取

由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)，進(jìn)行協(xié)商討論解決或者由第3名研究者進(jìn)行篩選。提取相關(guān)信息，包括：作者、文章發(fā)表年份、分組方法、研究樣本量(對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組)、結(jié)局指標(biāo)(顯效率、總有效率、舒適率、滿意度和ADR發(fā)生率等)。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果和資料的完整性以及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等。

首先需要解釋的是弗雷格系統(tǒng)中水平線“—”的涵義。水平函數(shù)是這樣的一種函數(shù)：—x在x等于真時(shí)為真，在x不等于真時(shí)為假。[5]68根據(jù)這個(gè)定義，如果水平線后面連接的是自然語言中常見的那些單獨(dú)詞項(xiàng)，得到的表達(dá)式一律都指稱假，例如“—柏拉圖”、“—紐約”的指稱都是假。如果水平線后連接的是真值表達(dá)式，那么得到的表達(dá)式和原表達(dá)式的指稱是一樣的,例如，真值表達(dá)式“2+2=4”指稱真，添加水平線后得到的新的真值表達(dá)式“—2+2=4”也指稱真；相反，真值表達(dá)式“2+2=5”和“—2+2=5”都指稱假。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若研究間存在較大異質(zhì)性，則通過分組的方法進(jìn)行亞組分析，使用敏感性分析檢測(cè)個(gè)體研究對(duì)綜合結(jié)果的影響。采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到1 719篇文獻(xiàn)，查重后排除11篇文獻(xiàn)，剩余1 708篇文獻(xiàn)需要進(jìn)一步篩選；通過篇名和摘要初篩，獲得21篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文復(fù)篩；經(jīng)過全文復(fù)篩，排除8篇無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，最終共納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13篇文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)[5-12]為利多卡因與丁卡因在喉鏡診療中表面麻醉效果對(duì)比的研究，有5篇文獻(xiàn)[13-17]為奧布卡因與丁卡因在喉鏡診療中表面麻醉效果對(duì)比的研究；在利多卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，有4篇文獻(xiàn)[5-8]涉及2%利多卡因超聲霧化與1%丁卡因噴霧的比較，有4篇文獻(xiàn)[5-8]涉及2%利多卡因超聲霧化與1%丁卡因超聲霧化的比較，各有1篇文獻(xiàn)涉及1%利多卡因[9]、利多卡因膠漿[10]、利多卡因凝膠[11]、7%利多卡因氣霧劑[12]與1%丁卡因的比較；在奧布卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，有2篇文獻(xiàn)[13-14]為0.4%奧布卡因滴眼液與1%丁卡因的比較，其余3篇文獻(xiàn)[15-17]為奧布卡因凝膠與1%丁卡因的比較；13篇文獻(xiàn)[5-17]均報(bào)告了顯效率和總有效率，1篇文獻(xiàn)[13]報(bào)告了舒適率，1篇文獻(xiàn)[15]報(bào)告了滿意度，4篇文獻(xiàn)[9，11，15，17]報(bào)告了ADR發(fā)生率，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的13篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)描述采用了隨機(jī)數(shù)字表法，有7篇文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；有3篇文獻(xiàn)分組未提及“隨機(jī)”，判定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。關(guān)于分配隱藏方式以及結(jié)果評(píng)估等是否實(shí)施盲法，有12篇文獻(xiàn)均未提及，判定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；有1篇文獻(xiàn)根據(jù)語境未實(shí)施盲法，判定為“高風(fēng)險(xiǎn)”。關(guān)于結(jié)果和資料完整性以及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，13篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)都較低。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Risk bias of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

由于利多卡因、奧布卡因與丁卡因的對(duì)比研究涉及的藥物濃度、劑型或麻醉給藥方式較多，因此，本研究直接根據(jù)藥物濃度、劑型或麻醉給藥方式進(jìn)行了亞組分析。

2.4.1 顯效率：(1)利多卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，對(duì)顯效率進(jìn)行了合并分析，結(jié)果見圖3。由于各研究之間不存在異質(zhì)性，因此采用了固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由分析結(jié)果可知，2%利多卡因超聲霧化表面麻醉在顯效率方面顯著優(yōu)于1%丁卡因噴霧，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.37，95%CI=1.28～1.46,P<0.000 01)，而與1%丁卡因超聲霧化相當(dāng)(RR=1.00，95%CI=0.96～1.03，P=0.94)。其他劑型利多卡因與1%丁卡因的比較研究由于僅有1篇文獻(xiàn)，因此無法進(jìn)行合并分析。(2)奧布卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，對(duì)顯效率進(jìn)行了合并分析，結(jié)果見圖4。由于0.4%奧布卡因滴眼液與1%丁卡因的對(duì)比研究之間存在異質(zhì)性，因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由分析結(jié)果可知，總體上，奧布卡因表面麻醉在顯效率方面要優(yōu)于1%丁卡因。其中，0.4%奧布卡因滴眼液表面麻醉在顯效率方面具有優(yōu)于1%丁卡因的趨勢(shì)(RR=1.23，95%CI=0.87～1.73，P=0.25)；而奧布卡因凝膠表面麻醉在顯效率方面優(yōu)于1%丁卡因(RR=1.16，95%CI=1.00～1.34，P=0.05)。

圖3 利多卡因與丁卡因表面麻醉顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of significant effective rate between lidocaine and tetracaine

圖4 奧布卡因與丁卡因表面麻醉顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of significant effective rate between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.2 總有效率：(1)利多卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，對(duì)總有效率進(jìn)行了合并分析，結(jié)果見圖5。由分析結(jié)果可知，2%利多卡因超聲霧化表面麻醉在總有效率方面顯著優(yōu)于1%丁卡因噴霧，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09，95%CI=1.06～1.13，P<0.000 01)，而與1%丁卡因超聲霧化相當(dāng)(RR=1.00，95%CI=0.98～1.02，P=0.76)。其他劑型利多卡因與1%丁卡因的比較研究由于僅有1篇文獻(xiàn)，因此無法進(jìn)行合并分析。(2)奧布卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，對(duì)總有效率進(jìn)行了合并分析，結(jié)果見圖6。由分析結(jié)果可知，0.4%奧布卡因滴眼液、奧布卡因凝膠表面麻醉的總有效率均與1%丁卡因相當(dāng)(0.4%奧布卡因滴眼液：RR=1.01，95%CI=0.99～1.04，P=0.32；奧布卡因凝膠：RR=1.06，95%CI=0.88～1.27，P=0.53)。

圖5 利多卡因與丁卡因表面麻醉總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of total effective rate between lidocaine and tetracaine

圖6 奧布卡因與丁卡因表面麻醉總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of total effective rate between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.3 ADR發(fā)生率：利多卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，有2篇文獻(xiàn)報(bào)告了ADR發(fā)生率，然而由于研究組利多卡因的劑型不一致，因此無法進(jìn)行合并分析。奧布卡因與丁卡因的對(duì)比研究中，也有2篇文獻(xiàn)報(bào)告了ADR發(fā)生率，研究組藥物均為奧布卡因凝膠，其各研究之間不存在異質(zhì)性，因此采用了固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖7。由分析結(jié)果可知，奧布卡因凝膠的ADR發(fā)生率顯著低于1%丁卡因，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.10，95%CI=0.01～0.77，P=0.03)。

圖7 奧布卡因與丁卡因ADR發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of ADR between oxybuprocaine and tetracaine

2.4.4 發(fā)表偏倚分析：分別針對(duì)顯效率(利多卡因與1%丁卡因比較)、總有效率(利多卡因與1%丁卡因比較)、顯效率(奧布卡因與1%丁卡因比較)和總有效率(奧布卡因與1%丁卡因比較)繪制倒漏斗圖，結(jié)果見圖8。倒漏斗圖顯示分布趨勢(shì)基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚不大。

3 討論

表面麻醉藥的作用一般局限于給藥部位，如果吸收入血且達(dá)到足夠的藥物濃度，則可引起全身不良反應(yīng)[18-20]。因此，選擇表面麻醉效果好、吸收后不易引起不良反應(yīng)的表面麻醉藥非常重要。我院為眼耳鼻喉科?？漆t(yī)院，在喉鏡診療中對(duì)表面麻醉藥的需求較大。我院在電子喉鏡檢查方面常用1%丁卡因滴眼液，但受限于丁卡因原料供貨不足，臨床斷藥時(shí)需要尋找安全性和有效性均較好的表面麻醉藥進(jìn)行替換。我院可能替代丁卡因的表面麻醉藥有利多卡因和奧布卡因。利多卡因?qū)儆谥行０奉惥植柯樽硭?，穿透力?qiáng)、黏膜吸收速度快，適用于表面麻醉；奧布卡因是眼科手術(shù)中常用的表面麻醉藥，具有麻醉起效快、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[21]。因此，利多卡因或奧布卡因在喉鏡診療表面麻醉中能否替代1%丁卡因值得研究。

A.顯效率(利多卡因與1%丁卡因比較)； B.總有效率(利多卡因與1%丁卡因比較)； C.顯效率(奧布卡因與1%丁卡因比較)；D.總有效率(奧布卡因與1%丁卡因比較)A.significant effective rate(lidocaine compared with 1% tetracaine); B.total effective rate (lidocaine compared with 1% tetracaine); C. significant effective rate (oxybuprocaine compared with 1% tetracaine); D. total effective rate (oxybuprocaine compared with 1% tetracaine)圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 8 Funnel chart of publish bias

不同于小樣本量的臨床研究，本研究首次采用Meta分析方法，對(duì)利多卡因、奧布卡因?qū)Ρ?%丁卡因在喉鏡診療中的表面麻醉效果進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有可信度高的優(yōu)點(diǎn)。Meta分析結(jié)果顯示，2%利多卡因超聲霧化在表面麻醉顯效率和總有效率方面優(yōu)于1%丁卡因噴霧，相當(dāng)于1%丁卡因超聲霧化。可見2%利多卡因與1%丁卡因在喉鏡診療中的表面麻醉效果相當(dāng)。另外，也可看出麻醉給藥方式會(huì)對(duì)麻醉效果有一定的影響。本部分研究考察比較了2%利多卡因與1%丁卡因在喉鏡診療中的表面麻醉效果，目前也有在其他手術(shù)方面關(guān)于利多卡因效果優(yōu)于丁卡因的對(duì)比研究[22]。0.4%奧布卡因滴眼液及奧布卡因凝膠在麻醉顯效率方面稍優(yōu)于1%丁卡因，在總有效率方面相當(dāng)于1%丁卡因。在安全性方面，奧布卡因凝膠表面麻醉比1%丁卡因的ADR發(fā)生率更低。在舒適率或滿意度方面，各有1篇文獻(xiàn)報(bào)告奧布卡因的舒適率[13]和滿意度[15]更高。敏感性分析結(jié)果顯示，單篇文獻(xiàn)對(duì)總體結(jié)果的影響不大。

除2%利多卡因外，本研究也納入了其他不同濃度、劑型利多卡因的相關(guān)研究，包括1%利多卡因、利多卡因膠漿、利多卡因凝膠及7%利多卡因氣霧劑。在表面麻醉顯效率方面，除7%利多卡因氣霧劑外，其他3種濃度或劑型的利多卡因均未顯示出優(yōu)于或者相當(dāng)于1%丁卡因的表面麻醉效果。在表面麻醉總有效率方面，除利多卡因凝膠外，其余3種濃度或劑型的利多卡因均顯示出優(yōu)于或者相當(dāng)于1%丁卡因的表面麻醉效果。在安全性方面，1%利多卡因的ADR發(fā)生率低于1%丁卡因，而利多卡因膠漿的ADR發(fā)生率高于1%丁卡因。由于對(duì)上述4種不同濃度或劑型的利多卡因研究均僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道，因此，相關(guān)結(jié)論可信度相對(duì)較低。

值得一提的是，本研究并非為了證實(shí)利多卡因、奧布卡因在喉鏡診療中的表面麻醉效果顯著優(yōu)于1%丁卡因，而是為了尋找當(dāng)丁卡因供貨不足時(shí)在有效性和安全性方面可替代丁卡因的表面麻醉藥。因此，利多卡因、奧布卡因與丁卡因比較，在顯效率和總有效率方面的RR≥1，在ADR發(fā)生率方面的RR≤1，即可認(rèn)為利多卡因、奧布卡因在喉鏡診療表面麻醉中可替代1%丁卡因。

本研究尚存在一些不足：(1)研究納入的文獻(xiàn)較少，且由于結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不足的問題，排除了一些相關(guān)文獻(xiàn)；(2)有12篇文獻(xiàn)未提及分配隱藏和盲法，有1篇文獻(xiàn)未采用分配隱藏和盲法；(3)未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)，納入的研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能存在一定的地域偏倚。

綜上所述，2%利多卡因、0.4%奧布卡因滴眼液以及奧布卡因凝膠在喉鏡診療表面麻醉中具有較大的替代1%丁卡因的可能性，但尚需更多大樣本量的高質(zhì)量RCT研究進(jìn)行驗(yàn)證。