拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇療效與安全性的系統(tǒng)評價Δ

王卓媛，黃 穎，茍小軍，郭思思#

(1.陜西中醫(yī)藥大學藥學院，陜西 咸陽 712046； 2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院神經內科，上海 201999； 3.中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心，北京 100700)

癲癇屬于慢性神經系統(tǒng)疾病，全球有7 000余萬人受其影響[1]。與健康人群相比，癲癇患者的死亡風險會大大增加。在癲癇患者中使用實驗性藥物治療策略的主要目標是防止癲癇反復發(fā)作，并降低癲癇發(fā)作期間可能發(fā)生的創(chuàng)傷事件的發(fā)生率[2]。目前，有20多種抗癲癇藥可用于癲癇的對癥治療，但約有1/3的癲癇患者經過藥物治療仍難以獲得滿意療效[3]。在臨床上，癲癇的發(fā)作會有多種類型，且反復發(fā)作，因此使癲癇治療的問題越發(fā)復雜。單一藥物療法可以對部分癲癇患者起到良好的控制作用，但對很大部分患者而言，單一藥物的療效不明顯或會發(fā)生強烈的不良反應。因此，需要進一步探索聯(lián)合用藥。丙戊酸鈉屬于非鎮(zhèn)靜抗癲癇藥，可以緩解失神發(fā)作和全身性強直性癲癇發(fā)作。拉莫三嗪屬于新型抗癲癇藥，對神經細胞的正常電活動沒有影響。上述2種藥物是治療癲癇的重要藥物。本研究旨在系統(tǒng)評價拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效，為癲癇的臨床用藥提供一定的證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)納入的研究類型為臨床隨機對照試驗，納入的依據為Cochrane協(xié)作網工作手冊的相關標準。(2)研究對象為符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標準的患者[4]。(3)基線數據完整，至少設置兩個組進行比較，研究組的干預措施為服用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉，對照組為服用丙戊酸鈉。(4)以藥物治療總有效率、癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作時間、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平以及不良反應為主要結局指標。(5)語種限定為中文和英文。

1.1.2 排除標準:(1)非隨機對照研究；(2)病例數<10例的研究或重復發(fā)表的文獻；(3)不相關研究或者動物實驗類文獻。

1.2 文獻檢索策略

選擇PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。中文檢索詞包括“拉莫三嗪”“丙戊酸鈉”和“癲癇”；英文檢索詞包括“Lamotrigine”“Sodium Valproate”和“Epilepsy”。檢索方式采用主題詞與自由詞結合。檢索入口包括標題、摘要和關鍵詞或Title、Abstract和Keywords。檢索時限選擇從數據庫建庫至2021年4月。

1.3 文獻篩選與資料提取

依據以上所述原則，使用EndNote軟件，由2名研究人員獨立進行文獻檢索及篩選，并對最終納入的文獻進行質量評價，如有分歧，加入第3名研究人員協(xié)商決定。提取的文獻信息包括第一作者姓名、文獻發(fā)表的年份、病例數、年齡、性別、病程、干預措施、療程和結局指標等。

1.4 文獻質量評價

納入文獻的質量使用Cochrane協(xié)作網相關偏倚風險評價工具進行評價，包括：(1)隨機分配方案的產生；(2)對患者和醫(yī)師是否實施盲法；(3)結果評價是否實施盲法；(4)是否隱藏分配方案；(5)是否為選擇性報告的研究結果；(6)結果數據完整與否；(7)是否存在其他偏倚。使用改良Jadad量表從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法以及隨訪是否完整等方面進行文獻質量評價，總分為7分，1～3分視為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.3進行文獻薈萃分析(Meta分析)。連續(xù)性變量數據采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)和95%置信區(qū)間(CI)進行描述，二分類變量采用相對優(yōu)勢比(OR)和95%CI進行描述。通過I2進行各研究之間的異質性分析，若I2<50%，認為各研究之間的異質性可忽略，使用固定效應模型分析；若I2>50%，則認為各研究之間的異質性不可忽略，使用隨機效應模型分析，并進行敏感性分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

根據檢索策略，從上述各數據庫中檢索得到6 417篇相關文獻；刪除1 322篇重復文獻，根據文獻的題目和摘要剔除不符合納入標準的5 064篇文獻，初步納入31篇文獻；進行全文精讀，剔除不合標準的13篇文獻，最終有18篇文獻被納入本次Meta分析，見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征

納入的18篇文獻均為國內的研究，共1 430例患者符合本研究標準(研究組患者713例，對照組患者717例)。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入文獻的質量評價

納入的18篇文獻中，有4篇[10，18，20-21]使用隨機數字表法，有9篇[8，10，13-15，17，19，23-24]僅提及“隨機”一詞，有2篇[7，22]的隨機方法不清楚，有2篇[12，16]根據治療方法分組，有1篇[11]采用入院順序分組；僅1篇文獻[23]提及雙盲；無文獻提及分配隱藏；所有研究結果數據完整，見表2。

表2 納入文獻的質量評價Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率：16篇文獻[5-14，16-17，19-22]提及總有效率，I2=0%<50%，提示各研究之間無異質性，使用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，研究組患者藥物治療的總有效率明顯比對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義(OR=3.90，95%CI=2.85～5.33，Z=8.51，P<0.000 01)，見圖2。

圖2 兩組患者治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 癲癇發(fā)作持續(xù)時間：5篇文獻[10，15，19-21]提及癲癇發(fā)作持續(xù)時間，異質性分析呈現(xiàn)出各研究之間有較高的異質性，探究異質性的來源，發(fā)現(xiàn)異質性主要來源于文獻[21]，剔除該文獻后，I2=20%<50%，提示剩余研究之間的異質性較低，使用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，研究組患者的癲癇發(fā)作持續(xù)時間明顯比對照組短，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-3.27，95%CI=-3.59～-2.95，Z=20.16，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者癲癇發(fā)作持續(xù)時間比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of seizure duration between two groups

2.4.3 癲癇發(fā)作頻率：5篇文獻[6，10，19-21]提及癲癇發(fā)作頻率，異質性分析呈現(xiàn)出各研究之間存在較高的異質性，探究異質性的來源，發(fā)現(xiàn)異質性主要來源于文獻[19]和文獻[21]，剔除上述2篇文獻后，I2=44%<50%，提示剩余研究之間的異質性較低，使用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，研究組患者的癲癇發(fā)作頻率明顯比對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.82，95%CI=-2.21～-1.43，Z=9.17，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者癲癇發(fā)作頻率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of seizure frequency between two groups

2.4.4 hs-CRP：4篇文獻[13，15-17]提及hs-CRP水平，I2=21%<50%，提示各研究之間的異質性較低，使用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，研究組患者的hs-CRP水平明顯比對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-3.79，95%CI=-4.05～-3.53，Z=28.65，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者hs-CRP水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of hs-CRP levels between two groups

2.4.5 不良反應：17篇文獻[5-20，22]報告了不良反應發(fā)生情況以及相關病例數，I2=0%<50%，提示各研究之間無異質性，使用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，研究組患者的不良反應發(fā)生情況明顯比對照組少，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.45，95%CI=0.33～0.62，Z=4.99，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 發(fā)表偏倚分析：針對藥物治療的總有效率繪制漏斗圖，進行發(fā)表偏倚評估。結果顯示，漏斗圖呈現(xiàn)出不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 總有效率的漏斗圖Fig 7 Funnel chart of total effective rate

3 討論

癲癇為一種常見的腦部疾病，主要具有自發(fā)性和反復性的發(fā)病特征。癲癇的發(fā)作主要是由于大腦神經元的放電異常所引起，會導致癲癇患者行為、認知和意識方面出現(xiàn)障礙，影響患者的正常生活[23]。早期的癲癇治療中有許多外科治療方法，但是癲癇發(fā)作越頻繁，患病時間越長，手術的效果就會越差，神經系統(tǒng)的術后后遺癥也越多[24]。因此，抗癲癇藥是最常見的選擇，且療效顯著。

丙戊酸鈉為一線抗癲癇藥，可用于不同發(fā)病機制的癲癇發(fā)作，但其可能有致畸性、神經認知障礙和其他不良反應[25]。有研究結果顯示，在實驗誘導的癲癇模型中，丙戊酸鈉通過抑制內質網應激和減少神經元凋亡而發(fā)揮神經保護作用[26]。丙戊酸鈉可以通過調節(jié)神經元通路，與神經遞質γ-氨基丁酸具有密切的分子結構，增強γ-氨基丁酸介導的突觸后抑制作用，從而抑制癲癇的發(fā)作[27]。丙戊酸鈉屬于傳統(tǒng)的抗癲癇藥，臨床研究結果表明，其具有一定的療效，但不良反應發(fā)生情況較多，高劑量服用會引發(fā)肝損傷，可導致癲癇患者對藥物治療的依從性降低，從而終止服用藥物，使治療中斷，并引起癲癇的反復發(fā)作。拉莫三嗪為新型抗癲癇藥，還具有抗抑郁和穩(wěn)定情緒的作用[28-29]。拉莫三嗪可以通過影響鈉通道，在動作電位上升期間負責選擇性抑制神經細胞膜的去極化，作為谷氨酸拮抗劑發(fā)揮抗驚厥和鎮(zhèn)靜的作用，同時可以減少藥物引起的不良反應[30]。拉莫三嗪具有良好的抗驚厥作用、耐受性、廣譜活性和安全性，適用于各種類型癲癇和癲癇綜合征患者。上述2種藥物聯(lián)合服用，丙戊酸鈉可抑制服用拉莫三嗪后引起的肝臟糖基化，減少服用拉莫三嗪后皮疹的發(fā)生；可減少丙戊酸鈉的使用劑量，從而減少高劑量丙戊酸鈉引發(fā)的肝損傷情況[31]。拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇，可在藥效學上發(fā)揮協(xié)同作用，降低癲癇的發(fā)作頻率。

本研究系統(tǒng)評價了拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效以及安全性，結果顯示，聯(lián)合應用拉莫三嗪與丙戊酸鈉治療的研究組患者在總有效率、癲癇發(fā)作持續(xù)時間、癲癇發(fā)作頻率、hs-CRP水平以及不良反應發(fā)生情況等方面均明顯優(yōu)于單純使用丙戊酸鈉的對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但本研究也存在不足之處：納入的研究中，有研究未提及不良反應發(fā)生情況以及隨訪時間，可能會導致偏倚；有研究未提及隨機序列方法以及對受試者、醫(yī)師未施盲，可能會對療效結果產生影響；納入的文獻可參考的病例數較少，可能影響最終的結果分析，期望豐富樣本含量進一步得到更為準確的循證醫(yī)學依據。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇，可以提高患者的臨床療效，有效降低癲癇發(fā)作頻率和hs-CRP水平，縮短癲癇發(fā)作時間，無嚴重的不良反應。本研究結果對臨床治療癲癇有一定的指導意義，但是受到所納入文獻質量的影響，上述結論需要更多質量高、樣本量大的研究加以驗證。