FOS樣抗原1在惡性腫瘤中的研究進展

王海波 綜述 包珊 審校

海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院)婦科，海南 ?？?570311

惡性腫瘤的惡性進展往往伴隨著腫瘤細胞基因表達模式的改變，導致細胞高致瘤性和侵襲性。FOS樣抗原1(FOSL1)作為核轉(zhuǎn)錄因子，被研究發(fā)現(xiàn)廣泛參與多種腫瘤進展，并可通過磷酸化或去乙?；日{(diào)控方式參與細胞的增殖轉(zhuǎn)化，且許多參與細胞增殖、分化、惡性轉(zhuǎn)化和細胞侵襲的基因都與FOSL1 相關(guān)。此外，F(xiàn)OSL1 還參與腫瘤的治療耐藥，致使化療或放療失敗。本文主要綜述FOSL1的調(diào)控方式、增殖轉(zhuǎn)移的生物學作用及在腫瘤治療耐藥中的研究進展。

1 FOSL1的結(jié)構(gòu)特點

FOS 樣抗原1 (FOS-like antigen 1，F(xiàn)OSL1)蛋白主要由位于11q13染色體上的FOSL1基因編碼的271個氨基酸組成，可與c-FOS、FOSB、FOSL2共同組成核蛋白FOS 家族，F(xiàn)OS 家族又可與Jun 家族成員形成AP-1 二聚體復合物[1-2]。而AP-1 二聚體復合物對細胞的特異性作用取決于其組成結(jié)構(gòu)。例如，由c FOS和Jun B 組成的AP-1 復合物可以參與細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[3]，由FOSL1和Jun B 組成的AP-1 復合物可以調(diào)控侵襲性滋養(yǎng)細胞的分化[4]。FOSL1 主要通過位于115～168 區(qū)域的bZIP 結(jié)構(gòu)域與Jun 家族成員形成AP-1 二聚體復合物，參與調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄作用[5]。另外，F(xiàn)OSL1 對細胞去穩(wěn)定化具有重要作用，這主要取決于FOSL1 C 末端的“DEST”結(jié)構(gòu)域，而該結(jié)構(gòu)域主要由30～40個氨基酸殘基組成。

2 FOSL1的調(diào)控方式

FOSL1作為轉(zhuǎn)錄因子，受到多種方式的調(diào)控。其中，翻譯后磷酸化是主要調(diào)節(jié)方式，F(xiàn)OSL1 常見的磷酸化位點在絲氨酸和蘇氨酸殘基上，其中以S265 和S252 最為重要。而S265 和S252 的C 端磷酸化，有利于FOSL1 蛋白的穩(wěn)定[6-7]。此外，T223、T230 和T240也是FOSL1 的磷酸化位點，但對FOSL1 的影響沒有S265和S252重要[7]。除了磷酸化，F(xiàn)OSL1還可進行去乙酰化。在HDAC6去乙?；傅淖饔孟拢琁L6/STAT3軸可以使FOSL1 的lys-116 殘基去乙?；?，使結(jié)腸癌細胞獲得干細胞樣特性[8]。

FOSL1 可調(diào)節(jié)多種細胞過程，包括增殖、分化和凋亡，同時也可被多種信號通路激活，激活通常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后。FOSL1 的轉(zhuǎn)錄激活主要受有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)信號的調(diào)控。在哺乳動物中，主要有四種不同的MAPK 信號通路：細胞外信號相關(guān)激酶(ERK)-1/2、ERK5、Jun 氨基末端激酶(JNK1/2/3)和p38 MAPK[9]。低表達的ERK-MAPK 主要調(diào)控FOSL1 基因的轉(zhuǎn)錄，而高表達的ERK-MAPK可使FOSL1 磷酸化，降低其蛋白酶體的依賴性降解，從而增加FRA1 的表達[10]。另外，MicroRNAs 也是調(diào)控FOSL1 磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性的主要信號通路。MicroRNAs 是由22 個核苷酸組成的一類內(nèi)源性小RNA，可通過調(diào)控下游信號因子調(diào)節(jié)細胞的多種生物學功能。有研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNAs 可通過FOSL1 的3'-UTR 直接將其自身的種子序列與其部分互補的種子匹配序列結(jié)合來調(diào)節(jié)FOSL1的表達[11]，并參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有學者利用基因表達芯片分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1在轉(zhuǎn)染microRNA-130a抑制劑的乳腺癌細胞中顯著表達，進一步細胞實驗發(fā)現(xiàn)，MiR-130a過表達可顯著降低浸潤性乳腺癌MDA-MB-231 和Hs578T 細胞中FOSL1 的表達水平，并抑制其遷移和侵襲[12]。

3 FOSL1在腫瘤中的研究進展

FOSL1 具有多種生物學功能，最初被發(fā)現(xiàn)參與胚胎發(fā)育和骨骼的形成[13-14]，隨后越來越多的研究發(fā)現(xiàn)FOSL1 在腫瘤增殖轉(zhuǎn)移和細胞耐藥方面具有重要作用[15-16]。已知上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[17]，而FOSL1 主要通過調(diào)控EMT 和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)來促進腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移，參與腫瘤晚期的發(fā)生發(fā)展[18-19]。已有多項研究證實，F(xiàn)OSL1在乳腺癌、宮頸癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤中均存在[20-22]，并在多種靶基因或信號通路的調(diào)控下參與癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，且在耐藥癌細胞中呈依賴性狀態(tài)。

3.1 FOSL1在腫瘤增殖轉(zhuǎn)移中的作用

3.1.1 乳腺癌 作為女性常見惡性腫瘤之的一乳腺癌，在全球女性癌癥死亡率中位居第一，嚴重影響著現(xiàn)代女性的身體健康[23]。有研究發(fā)現(xiàn)FOSL1 在乳腺原位導管癌和侵潤性導管癌組織均有表達，但FOSL1與乳腺原位導管癌的臨床病理變量無關(guān)，而與侵潤性導管癌的遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)[20]。FOSL1在不同激素受體水平乳腺癌細胞中的表達水平和功能存在一定差異。體外研究發(fā)現(xiàn)，與侵襲性較弱的雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌細胞株MCF7 相比，雌激素受體陰性(ER)的高侵襲性乳腺癌細胞株MDA-MB231、BT549和HS578T 的FOSL1 表達水平更高[24]。但是，F(xiàn)OSL1如何依賴于激素受體水平的變化而變化，目前還沒有進一步的研究。有學者對FOSL1 的生物學作用進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1 與乳腺癌的增殖轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。FOSL1可通過與EMT誘導因子ZEB1的啟動子結(jié)合，促進乳腺癌細胞的EMT過程[25]。另外，當三陰性乳腺癌細胞間質(zhì)中的miR-4516 缺失時，F(xiàn)OSL1 可促進細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)FOSL1還參與了CD137 誘導單核細胞/巨噬細胞向腫瘤微環(huán)境遷移并分化為破骨細胞的過程，促進乳腺癌細胞骨轉(zhuǎn)移[27]。

3.1.2 婦科惡性腫瘤 卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，其惡性程度在婦科惡性腫瘤中占居高位。卵巢癌早期多無明顯癥狀，確診時已是晚期，且易復發(fā)轉(zhuǎn)移。那么，特異性早期檢測標志物將成為研究的熱點。有學者發(fā)現(xiàn)，在KRAS 突變大鼠卵巢上皮細胞中FOSL1 表達水平顯著升高，沉默其表達，可使細胞的生長能力下降[28]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)FOSL1并不是卵巢癌的獨立危險因素，而是c-FOS，降低c-FOS表達可促進卵巢癌細胞的增殖轉(zhuǎn)移，并降低卵巢癌患者的無進展生存期和總生存期[29]。HEIN 等[30]的體內(nèi)和體外實驗也進一步證實了FOSL1 的表達水平與卵巢癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移沒有顯著關(guān)系。宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，與HPV感染有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，HPV 誘導宮頸癌的形成過程與FOSL1 的下調(diào)和c-FOS 上調(diào)密切相關(guān)[31]。但HPV 如何通過調(diào)控FOSL1 的表達影響宮頸癌細胞生物學行為的機制，仍需進一步探索。有研究顯示在CD44+的宮頸癌細胞中，F(xiàn)OSL1 可被異常激活，降低宮頸癌細胞的增殖活性[21]，那么，針對CD44+和FOSL1的聯(lián)合治療可能為宮頸癌的治療提供一種新的有希望的方法。子宮內(nèi)膜癌作為婦科常見惡性腫瘤之一，目前仍未見FOSL1參與子宮內(nèi)膜癌惡性進展的相關(guān)研究報道。那么，對于晚期轉(zhuǎn)移或放化療后易復發(fā)轉(zhuǎn)移的EC患者，研究FOSL1是否在參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，對于豐富和優(yōu)化子宮內(nèi)膜癌的治療方案將有重要意義。

3.1.3 消化道惡性腫瘤 近年來，結(jié)腸癌患者的死亡率居高不下，在世界癌癥死亡率中居第二[23]。而居高不下的死亡率與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。已有研究證實，F(xiàn)OSL1 高表達于結(jié)腸癌組織中，是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并與無病生存率相關(guān)[22]。然而，F(xiàn)OSL1 的轉(zhuǎn)錄靶點及促進結(jié)腸癌進展的分子途徑仍不清楚。通過對FOSL1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控的全基因組分析發(fā)現(xiàn)，EMT 相關(guān)基因是結(jié)腸癌細胞中FOSL1 的主要直接靶點，通過EMT 促進細胞惡性變，并通過介導促癌RAS-ERK 和TGFβ信號通路調(diào)控細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[32]。另外，有學者通過對FOSL1 單因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1同時也是胃癌總生存率的獨立危險因素，在胃癌組織中明顯高表達于癌旁組織，并與臨床病理分期、淋巴轉(zhuǎn)移和無病生存率息息相關(guān)[33]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1可通過調(diào)控CCTN和EZR的表達以及PI3K/Akt和p53信號通路的失活發(fā)揮調(diào)控細胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用[34]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)FOSL1的表達受幽門螺桿菌調(diào)控，在幽門螺桿菌介導的胃癌細胞侵襲和遷移中發(fā)揮重要作用[35]。

3.1.4 肺癌 肺癌在所有癌癥患者中占比11.6%，死亡率在世界癌癥死亡率中占比18.4%，是世界上發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[23]。已知吸煙、二氧化硅和石棉等都是導致肺癌的高危因素，其中，吸煙對肺癌的影響與FOSL1密切相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可通過刺激肺上皮細胞MMP-EGFR-ERK/JNK/P38 通路促進FOSL1 的表達，從而促進肺癌的發(fā)生發(fā)展[36]。此外，F(xiàn)OSL1還可在miR-130a的調(diào)控下，增強肺癌細胞的活力和遷移能力[37]。肺癌還與KRAS基因突變有關(guān)[38-39]，而KRAS 的突變又與FOSL1 的表達相關(guān)。體內(nèi)實驗顯示，F(xiàn)OSL1被敲除的小鼠體內(nèi)，KRAS突變體誘導的肺腫瘤發(fā)生率明顯降低；體外實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1 可通過雙向調(diào)節(jié)蛋白和細胞存活基因調(diào)控KRAS誘導的肺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[40]。那么，F(xiàn)OSL1 可能是KRAS突變肺癌患者的預后指標和潛在治療靶點。

3.1.5 其他惡性腫瘤 FOSL1 還與腦膠質(zhì)瘤的強侵襲性相關(guān)，F(xiàn)OSL1可在Wnt/catenin信號通路激活下表達上調(diào)，誘導腦膠質(zhì)瘤細胞發(fā)生EMT，增強細胞的侵襲性[41]。FOSL1在皮膚和頭頸鱗狀細胞癌中也具有重要作用。FOSL1可通過CyclinB1激活AKT，促進G2/M 期細胞的進展，進而促進腫瘤細胞的生長，并通過激活JNK/c-Jun通路促進腫瘤轉(zhuǎn)移[42]。另外，在胰腺癌中，F(xiàn)OSL1可在MUC1的激活下與c-jun形成二聚體復合物AP-1，從而調(diào)節(jié)胰腺癌患者的腫瘤遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[43]。在骨肉瘤中，F(xiàn)OSL1呈高表達，并可通過激活ERK/AP-1 信號通路促進骨肉瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[44]。在腎透明細胞癌中，F(xiàn)OSL1 只與腎透明細胞癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)，可在ETV4的激活下以PI3K-AKT依賴的方式促進腎透明細胞癌的轉(zhuǎn)移和疾病的進展，與患者的總生存率和無復發(fā)生存率密切相關(guān)[45]。在鼻咽癌中，遠處轉(zhuǎn)移的患者預后特別差，有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1可在EGFR-PKM2信號通路的誘導下促進鼻咽癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能。那么，F(xiàn)OSL1有可能成為評估鼻咽癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的早期檢測標志物[46]。

3.2 FOSL1 在惡性腫瘤中的治療耐藥 較早期的惡性腫瘤，以手術(shù)切除病灶為主要治療手段，患者遠期預后往往較好，而發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或治療復發(fā)的癌癥晚期患者，主要在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上輔助放化療，而腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移和治療耐藥往往是癌癥患者死亡的主要原因。其中，腫瘤耐藥主要分為化療耐藥和放療耐藥。已有多項研究證實，F(xiàn)OSL1在腫瘤耐藥中起著重要作用。在放療耐藥方面，有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OSL1 的高表達與結(jié)直腸癌放療耐藥的形成有關(guān)，可增強結(jié)腸癌細胞對X 射線和C-離子輻射的耐受性[47]。另有研究顯示，F(xiàn)OSL1還可增強前列腺癌細胞對γ-射線的抵抗能力[48]。在宮頸癌治療中，F(xiàn)OSL1主要起增敏作用，可提高抗癌劑姜黃素對宮頸癌放療的敏感性[49]。在化療耐藥方面，有學者發(fā)現(xiàn)FOSL1 還可使阻滯在G2/M期的細胞增多，導致隨后細胞周期中的細胞死亡數(shù)量減少，降低抗癌藥物尼莫司汀對腦膠質(zhì)瘤細胞的毒性作用[50]。同時，F(xiàn)OSL1還可誘導膠質(zhì)瘤發(fā)生順鉑耐藥，使化療失敗[41]。此外，F(xiàn)OSL1在介導EMT促使癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的同時，也可在Notch3的負性調(diào)控下，通過介導EMT，使乳腺癌細胞對阿霉素產(chǎn)生化療耐藥[51]。順鉑作為卵巢癌的常用化療藥物，其耐藥也與FOSL1的異常表達有關(guān)。近期研究表明，F(xiàn)OSL1可在高水平ROS的刺激下，介導IL-11通過自分泌機制激活JAK2-STAT5信號通路而導致卵巢癌對順鉑產(chǎn)生耐藥性[52]。

4 展望

綜上所述，除了有爭議的卵巢癌外，F(xiàn)OSL1 在多種惡性腫瘤中均表達異常，并在多種調(diào)控方式和作用機制調(diào)控下促進腫瘤的惡性進展。此外，F(xiàn)OSL1還在腫瘤治療耐藥中具有重要作用，使多種腫瘤產(chǎn)生放射抵抗和化療耐受，但目前FOSL1如何誘導細胞治療耐藥的機制尚不清楚。那么，針對FOSL1細胞治療耐藥機制的研究和靶向藥物的開發(fā)，對于治療晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移的癌癥患者和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥將有重要價值。