支架內(nèi)再狹窄與藥物球囊的認(rèn)識

王建民，程翠婷，邢亮亮，柴貞，滕偉

(1.河南大學(xué) 研究生院，河南 開封 475000；2. 河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

經(jīng)過支架技術(shù)的不斷成熟，1980年及2000年裸金屬支架和藥物洗脫支架開始在臨床工作中運(yùn)用[1]。但研究表明，臨床常用的金屬支架(bare mental stent，BMS)或藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)植入后存在病變管腔重構(gòu)、支架周邊血栓形成、抗血小板藥物不規(guī)律等原因，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)率分別可達(dá)16%～44%和5%～15%[2]。所以藥物球囊的探索就基于能否減少支架的應(yīng)用或支架內(nèi)再狹窄事件的發(fā)生。藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：擺脫永久留置物的存在、穩(wěn)定血管內(nèi)皮、避免支架血栓、只需短期抗血小板治療等，在現(xiàn)有的部分研究中得到了較為可靠的安全性，尤其是紫杉醇球囊在小血管單純病變中術(shù)后即刻指標(biāo)和隨訪指標(biāo)不遜于可降解支架[3]。但在長期觀察中對于被治療的病變血管可維持多久無再次病變？能否在較大血管、復(fù)雜病變血管中擴(kuò)大應(yīng)用率？答案仍存在不確定性。所以本文通過研究去認(rèn)識支架內(nèi)再狹窄這一缺點(diǎn)及原因和藥物球囊的優(yōu)點(diǎn)與在不同病變血管中的安全性，希望能降低支架使用和支架內(nèi)再狹窄事件頻率，使患者獲益更多。

1 對于支架內(nèi)再狹窄的認(rèn)識

ISR定義為通過血管造影證實(shí)，支架植入狀態(tài)的冠脈管腔狹窄程度達(dá)到50%且有臨床伴隨癥狀。ISR的發(fā)生對患者術(shù)后的恢復(fù)狀態(tài)和生活質(zhì)量影響巨大，如：不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死或心臟猝死等不良事件的發(fā)生率明顯升高。研究表明，再狹窄引起的心肌梗死致死率可達(dá)20%～40%[4]。值得注意的是，有研究指出，2018年僅重慶市未采取支架植入的心肌梗死患者病死率達(dá)37.49/10萬[5]。就上述2種致死率相比而言，支架內(nèi)再狹窄的致死率導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)和低質(zhì)量生活水平更需要引起重視。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄與以下因素有關(guān)：由于支架植入術(shù)對操作者的要求較高，在早期的再狹窄因素中，術(shù)者可能會因主觀因素低估管腔直徑或高估狹窄程度產(chǎn)生支架選擇誤差或在操作過程中支架膨脹不全，支架兩端血管損傷等情況；或患者過早停止抗血小板治療，導(dǎo)致血栓形成，為再狹窄留下較大隱患；對于遠(yuǎn)期狹窄因素來講，支架種類的選擇也會產(chǎn)生不同的結(jié)果，在現(xiàn)有的支架使用選擇范圍中，金屬支架和藥物洗脫支架的再狹窄發(fā)生率均不能小覷[6]。總體看來，再狹窄的病理機(jī)制并未完全闡述，主要包括管腔的彈性回縮負(fù)性重構(gòu)、支架部位血栓形成、內(nèi)膜損傷脂質(zhì)滲入誘發(fā)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)過度增生和平滑肌細(xì)胞增殖以及患者自身狀況(如開口病變、鈣化、完全閉塞狀態(tài)，糖尿病病情和長期吸煙史等)，均是致狹因素的重要環(huán)節(jié)[7]。

2 對于支架內(nèi)再狹窄處理措施的認(rèn)識

支架內(nèi)再狹窄被確診后，多數(shù)人群首先考慮到藥物治療，例如：強(qiáng)化抗血小板治療，延長雙抗療程等對應(yīng)方案，但臨床證實(shí)療效并未特別顯著[8]。因而大多數(shù)患者需要經(jīng)過再次介入處理，解決方法包括重新植入新型藥物洗脫支架、生物可降解支架或者使用藥物涂層球囊。藥物洗脫支架植入是常用的處理方式，洗脫支架的機(jī)制是置入支架進(jìn)一步擴(kuò)張和減少內(nèi)膜組織來擴(kuò)大管腔，但是無法擺脫增生的內(nèi)膜組織仍然留置于支架內(nèi)這一弊端。所以即使重新植入了新的藥物洗脫支架，病變管腔的最小內(nèi)徑也與首次支架植入時存在差距。隨著技術(shù)的不斷革新，藥物球囊的理論優(yōu)點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，藥物球囊與藥物洗脫支架相比，其無聚合物基質(zhì)，本身不在體內(nèi)留置，從而可逐漸實(shí)現(xiàn)管腔內(nèi)無植入物的事實(shí)[9]。所以對于再狹窄這一嚴(yán)重問題，是繼續(xù)選擇支架植入還是球囊擴(kuò)張，值得我們深入思考。

3 藥物球囊運(yùn)用的機(jī)制與種類特點(diǎn)

3.1 藥物球囊運(yùn)用的機(jī)制藥物涂層球囊主要是由擴(kuò)張導(dǎo)管和覆載在球囊體表的抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖的藥物構(gòu)成的新型復(fù)合體[10]。其同樣需要通過導(dǎo)絲輸送到病灶，需要進(jìn)行充分的預(yù)擴(kuò)張。在發(fā)揮擴(kuò)張作用之前，處于聚合狀態(tài)，在充盈擴(kuò)張后，被覆的藥物迅速與血管壁接觸，進(jìn)而撤出球囊。所以藥物球囊的本質(zhì)是傳遞藥物的載體，并不是可以直接解決再狹窄的武器。且藥物球囊具有使用限制，有關(guān)文章建議，在管腔擴(kuò)張后未發(fā)現(xiàn)有夾層或存在A、B型夾層以及滿足TIMI血流3級，殘余狹窄未達(dá)到30%，是選擇藥物球囊治療的較好指征[11]。

3.2 藥物球囊的種類特點(diǎn)目前藥物球囊攜帶的藥物有紫杉醇和雷帕霉素兩種，所帶藥物具有抑制血管新生內(nèi)膜增殖的作用[12]。雷帕霉素也具有細(xì)胞抑制、抗炎等良好的作用，但也有文章指出其存在親脂性較差，組織吸收較慢，不易粘附于球囊體表等缺點(diǎn)，且相關(guān)臨床研究也未有大規(guī)模論證[13]。當(dāng)前在臨床運(yùn)用中以紫杉醇為主，而使用紫杉醇球囊獲益的同時也有研究表明，其存在涂層顆粒脫落引發(fā)遠(yuǎn)期栓塞等安全性問題[14-15]。

4 藥物球囊在多管腔運(yùn)用中的效果觀察

4.1 藥物球囊在小血管病變的應(yīng)用藥物球囊起始應(yīng)用于小血管的安全性得到廣泛認(rèn)可，Bernardo等[16]同樣在小血管(2.0～2.8 mm)病變再狹窄的研究中，比較了DCB和DES組術(shù)后6個月后狹窄直徑的變化，印證了藥物球囊在小血管應(yīng)用中的安全性是可以信賴的。藥物球囊(paclitaxel-coated balloon，PCB)與普通球囊血管成形術(shù)(plain old balloon angioplasty，POBA)相比，優(yōu)點(diǎn)多于普通球囊成形術(shù)，Rosenfield K等[17]對兩種球囊進(jìn)行了觀察，兩組12個月的一期通暢率顯示使用藥物球囊的患者一期通暢率(65.2%)優(yōu)于接受常規(guī)血管成形術(shù)(52.6%)的患者(P=0.02)，且藥物球囊成形術(shù)的血栓形成和栓塞事件發(fā)生率較低，安全性較高。

4.2 藥物球囊在較大病變血管中的應(yīng)用在現(xiàn)有的臨床操作中，藥物球囊大多使用于病變較短、直徑較小的血管，Harald等[18]將球囊應(yīng)用于病變血管的直徑擴(kuò)大至3.5 mm、病變長度至22 mm的支架內(nèi)再狹窄患者，結(jié)果得出，與POBA組相比，36個月后藥物球囊組的靶病變血管重建術(shù)(target lesion revascularization，TLR)率(19.4%)低于POBA組(36.8%)，也間接提示了在大直徑、長病變血管中使用藥物球囊獲益不確定，還需要謹(jǐn)慎考慮。

4.3 藥物球囊在處理支架內(nèi)再狹窄事件的應(yīng)用在支架內(nèi)再狹窄情況下，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者病變管腔不允許再次支架植入，這就需要藥物球囊具有較高的安全性。Xu等[19]、Daniele等[20]對于金屬支架內(nèi)再狹窄(BMS-ISR)患者和藥物洗脫支架(DES-ISR)患者，分別采用了DCB血管成形術(shù)和重復(fù)置入藥物洗脫支架術(shù)，3 a隨訪得出，DCB的使用和DES重復(fù)支架置入治療BMS-ISR同樣有效和安全。Yang等[21]mate分析介紹了使用DCB處理再狹窄可顯著降低晚期管腔丟失，隨訪3 a，靶病變血管重建、靶血管重建、心肌梗死、心源性死亡、支架血栓形成、全因死亡和主要不良心血管事件的總體發(fā)生率無顯著性差異，更加證明了DCB的安全性在治療ISR時不低于DES。另外在Rosli等[22]的隨機(jī)對照試驗(yàn)中也具有相似結(jié)論。

4.4 藥物球囊在分叉病變血管中的應(yīng)用藥物球囊于分叉病變中的應(yīng)用較單根小血管病變應(yīng)用相對較少，張欣欣等[23]在一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)中在分支正常的分叉病變中使用藥物球囊，與二代DES組比較，觀察9個月最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)和晚期管腔丟失，結(jié)果顯示DCB組晚期管腔丟失(0.30 mm)低于二代DES組(0.50 mm)(P=0.003)，但復(fù)查MLD，兩組比較其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為與第二代DES相比，采用DCB得到更低的晚期管腔丟失，具有較為理想的可行性。

由此可見，盡管小血管病變?nèi)砸运幬锴蚰逸^為優(yōu)選，但適應(yīng)癥的探索在逐漸擴(kuò)大，在分叉、鈣化等復(fù)雜病變的相關(guān)證據(jù)較為缺乏。同時藥物球囊在外周動脈疾病患者的使用中存在長期安全證據(jù)，這也將推動冠狀動脈DCB的使用進(jìn)程。

5 小結(jié)

2010年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科學(xué)會(ESC/ EACTS)心肌血運(yùn)重建指南指出，可以考慮藥物球囊在金屬裸支架引起的再狹窄中使用(Ⅱa類)，2014年(ESC/EACTS)指出將使用DCB用于治療ISR的證據(jù)為Ia[24]，由此推動了對于藥物球囊的研發(fā)進(jìn)展。藥物球囊的出現(xiàn)和不斷研發(fā)是冠脈介入治療的飛躍發(fā)展，目前DCB治療在ISR和小血管病變方面已有明確的適應(yīng)證，對于“介入無植入”這一概念將是一種有益的推波助瀾。但是使其廣泛適用于臨床中的挑戰(zhàn)性依舊很大，還需要更多關(guān)于在其他血管疾病和靶血管適用上的數(shù)據(jù)收集，而且在藥物球囊的釋放模式和新的釋放藥物的研究中需要更科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模的臨床探索，使其理論得以完善，可以和支架相媲美，盡早成為更具有吸引力的選擇方案。