早期上呼吸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展

潘粵勇，陳興貴 綜述 吳華 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；

2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 湛江 524000

結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)是一種非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]，好發(fā)于亞洲及拉丁美洲等地區(qū)，約占東亞地區(qū)外周T 細(xì)胞淋巴瘤(NHL)的12%，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～10%[2]。其在我國發(fā)病率占外周T 細(xì)胞淋巴瘤的1/3，是外周T細(xì)胞淋巴瘤最常見亞型[3]，成人為主，男性較女性多見。大多數(shù)ENKL(60%～90%)起源于鼻腔、鼻咽、腭部及咽喉部等上呼吸道[4]，超過70%的患者在確診時(shí)表現(xiàn)為早期疾病。以鼻和面部中線部位進(jìn)行性破壞性病變?yōu)樘卣鱗4]，主要表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血以及發(fā)熱等B 癥狀，晚期患者依據(jù)轉(zhuǎn)移部位有不同的表現(xiàn)。早期上呼吸道NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(early-stage upper respiratory tract NK/T cell lymphoma，EURTNKTCL)患者因部位特殊，以及其生物學(xué)行為、預(yù)后及治療與其他部位NK/T 細(xì)胞淋巴瘤有較大差別，目前該疾病的最佳治療策略尚未完全確定。近年來，早期上呼吸道NK/T 細(xì)胞淋巴瘤診療取得了較大的進(jìn)展，本文對近年研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 風(fēng)險(xiǎn)分層及分期

在CHOP 方案時(shí)代開發(fā)的預(yù)后模型已經(jīng)過時(shí)，目前列線圖簡化風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(NRI)[5-6]模型和NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指數(shù)(PINK)[7]已被開發(fā)用于接受非蒽環(huán)類藥物治療患者的風(fēng)險(xiǎn)評估。PINK只考慮了臨床危險(xiǎn)因素(年齡＞60歲，Ⅲ/Ⅳ期疾病，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累，以及非鼻型疾病)，而沒考慮其他指標(biāo)，預(yù)后評估不足。NRI考慮危險(xiǎn)因素包括：年齡＞60歲，Ann Arbor Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期疾病，ECOG評分≥2分，LDH升高及局部超腔侵犯(PTⅠ)，包括了臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。NRI 將早期NKTCL分為早期低危、中低危、中高危和高危四個(gè)組，研究證明其更好指導(dǎo)早期患者的風(fēng)險(xiǎn)分層治療[5-6]。

對于上呼吸道NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，既往常用的分期系統(tǒng)為Ann Arbor 分期系統(tǒng)，但該分期系統(tǒng)是針對霍奇金淋巴瘤開發(fā)的，對于預(yù)測結(jié)外上呼吸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤效果欠佳。HONG等[8]提出了ENKTCL的全新分期系統(tǒng)(CA)，具體為：Ⅰ期，病變局限在鼻腔或鼻咽，無局部侵犯和淋巴結(jié)受累；Ⅱ期，非鼻型病變，或病變局限在鼻腔或鼻咽，但伴有局部侵犯而無淋巴結(jié)受累；Ⅲ期，病變伴有局部淋巴結(jié)受累；Ⅳ期，非局部淋巴結(jié)受累，或者受累淋巴結(jié)位于膈肌兩側(cè)，或廣泛播散性病變。該研究改變了結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的分期系統(tǒng)及預(yù)后分層，更好指導(dǎo)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的分層治療。

2 治療

早期NKTCL單純化療達(dá)到完全緩解(CR)，復(fù)發(fā)率高，總生存率較綜合治療組顯著降低，目前采用綜合治療[9]。有關(guān)早期NKTCL的研究主要是小樣本的1/2期臨床研究，被廣泛接受的方法是根據(jù)NRI進(jìn)行危險(xiǎn)分層治療。無任何危險(xiǎn)因素Ⅰ期患者，單純放療治療和放療聯(lián)合化療治療效果相似，單純放療、化療后放療、放療后化療的5 年生存率分別為88.8%、86.3%、86.9% (P=0.972)[10]；其余早期病例(包括Ⅰ期伴有危險(xiǎn)因素及Ⅱ期)采用化療聯(lián)合放療方案，單純放療或化療都存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前放療采用擴(kuò)大野放療，療效明顯提高[10]。

2.1 放射治療 放射劑量研究進(jìn)展 NKTCL 細(xì)胞對放療敏感。YANG 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨放療劑量提高到50～52 Gy，局部區(qū)域復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)均逐漸降低，并首次證明50 Gy 為最佳放療劑量。在同步放化療(CCRT)環(huán)境中，根據(jù)聯(lián)合化療方案的強(qiáng)度，放療劑量不同(40～54 Gy)[11-12]。在序貫放化療中放療劑量通常和單純放療一樣。在強(qiáng)化化療后獲得CR的患者中也探索了較低劑量的放療(40～45 Gy)[13]。目前最新2020 年CSCO 指南早期患者推薦根治劑量為≥50 Gy，然而聯(lián)合化療者最佳放療劑量仍未明確，尤其化療CR后是否可降低放療劑量減少相關(guān)毒性有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

2.2 化學(xué)治療 早期針對其他侵襲性淋巴瘤開發(fā)的含蒽環(huán)類藥物(CHOP 或CHOP 樣)方案效果通常很差，不應(yīng)用于NKTCL，因?yàn)镹KTCL 細(xì)胞上表達(dá)多重耐藥(MDR)P-糖蛋白[14]。目前治療NKTCL的一個(gè)重要進(jìn)展是使用L-天冬酰胺酶[14]。當(dāng)體外用L-天冬酰胺酶處理時(shí)，NKTCL 腫瘤細(xì)胞迅速發(fā)生凋亡[15]。臨床上，L-天冬酰胺酶在復(fù)發(fā)/難治性NKTCL 中亦顯示出顯著的單藥活性[14]。目前，L-天冬酰胺酶或其聚乙二醇化形式(培門冬酶)被認(rèn)為是NKTCL 有效治療方案中不可缺少的組成部分。

3 治療模式研究進(jìn)展

3.1 同步放化療 一項(xiàng)日本1/2期多中心研究對33 例患者進(jìn)行了同步放射治療(50 Gy)和三個(gè)周期的DeVIC 方案化療(地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑)進(jìn)行評估[16]。CR 率為75%，總緩解率(ORR)為78%。中位隨訪68 個(gè)月，5 年OS 和無進(jìn)展生存率(PFS)分別為73%和67%。3～4 級白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少較為常見，1/3的患者出現(xiàn)3度放射性口腔黏膜炎。在另一項(xiàng)韓國2 期試驗(yàn)中，30 例患者同時(shí)接受放射治療(40 Gy)和順鉑[30 mg/(m2·周)]，然后進(jìn)行3個(gè)周期的VIPD方案(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松)鞏固治療[17]。CR 和ORR 分別為80%和83.3%。3 年OS 和PFS 分別為86%和85%。在VIPD方案化療期間發(fā)生了2例與治療相關(guān)的死亡，3～4級血液學(xué)毒性發(fā)生率較高。在一項(xiàng)中國2 期試驗(yàn)中，32 例新診斷的IE～I(xiàn)IE期鼻腔ENKTL患者同時(shí)接受放射治療(56 Gy)和順鉑[30 mg/(m2·周)]同步化療，然后進(jìn)行3個(gè)周期的GDP方案(吉西他濱、地塞米松和順鉑)鞏固治療[18]。所有患者都完成了同步放化療，結(jié)果100%有效，包括24 個(gè)完全應(yīng)答和8 個(gè)部分應(yīng)答。同步放化療后CR率為75.0%(即32個(gè)應(yīng)答中有24個(gè)應(yīng)答)。32名患者中有28名完成了計(jì)劃的3個(gè)GDP周期，而4例患者沒有完成，因?yàn)樗麄兺顺鲈囼?yàn)(n=1)或因?yàn)楦腥?n=3)?？傆行蕿?0.6%(即32個(gè)應(yīng)答中29個(gè))，CR率為84.4%(即32個(gè)應(yīng)答中27個(gè))。有2例患者在CCRT期間出現(xiàn)3 級惡心，而30 例患者中有13 例出現(xiàn)了4 級中性粒細(xì)胞減少癥，6 例患者出現(xiàn)4 級血小板減少癥，1 例患者死于革蘭氏陽性膿毒癥，考慮可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。3 年OS 和PFS 估計(jì)分別為87.50%和84.38%。同步放化療毒副作用明顯，口腔黏膜炎發(fā)生率較高，容易影響患者的營養(yǎng)攝入及依從性。同期放化療對早期上呼吸道NK/T 細(xì)胞淋巴瘤效果確切；然而同期放化療中的最佳的放射治療劑量仍有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。同期放化療有可能增加治療相關(guān)性毒性(如口腔黏膜放射性炎癥、骨髓抑制等)，且無法評估化療對患者的療效。該方法在老年患者中需慎重考慮。

3.2 夾心放化療 亞洲淋巴瘤研究小組對29 例患者使用目前世界上使用最多的SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷)和夾心放射治療[19]。SMILE 方案化療2～3 個(gè)周期后，CR 和ORR 分別為69%和86%。放療(50 Gy)和隨后3～4 個(gè)周期的SMILE 方案化療結(jié)束后，CR 和ORR 分別為69%和90%、90%的患者在隨訪期間仍處于CR狀態(tài)。但其3～4 級不良反應(yīng)常見，出現(xiàn)2 例治療相關(guān)性死亡。四川腫瘤醫(yī)院回顧性分析35 例初診IE～I(xiàn)IE 期ENKTL 患者，采用培加帕酶、吉西他濱、奧沙利鉑(P-GEMOX)聯(lián)合不同劑量放療(RT)治療的療效和安全性[20]。33 例患者完成全面治療，有效率為94.3%，其中CR 28 例(80.0%)，PR 5 例(14.3%)。2 例(5.7%)患者在治療過程中進(jìn)展，6 例(17.1%)在隨訪期間進(jìn)展。2 年OS 為82.9%，2 年P(guān)FS 為77.1%。3 級毒副反應(yīng)很少，只有4 例(11.4%)患者出現(xiàn)4 級毒副反應(yīng)。沒有觀察到與治療相關(guān)的死亡。該治療模式優(yōu)點(diǎn)是可評估化療藥物療效，放療過程耐受性良好；然而臨床實(shí)踐中提示，患者放療結(jié)束后再進(jìn)行強(qiáng)烈化療，患者對化療耐受性相對較差，極易出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制及感染事件增加。在臨床選擇過程中需綜合考慮患者情況后個(gè)體化選擇。

3.3 放療序貫輔助化療 在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院一項(xiàng)回顧性研究中，44例新診斷的I/II期ENKTL患者接受調(diào)強(qiáng)放療(50～56 Gy)，然后接受2～6 個(gè)周期GDP 方案(吉西他濱、地塞米松和順鉑)化療[21]。治療結(jié)束時(shí)總有效率為95%(42/44)，其中39 例完全緩解(89%)，2例患者在調(diào)強(qiáng)放療后出現(xiàn)全身性進(jìn)展。中位隨訪時(shí)間37.5 個(gè)月，3 年OS 和PFS 分別為85%和77%。局部失敗率為9%(4/44)，全身失敗率為14%(6/44)。最常見的3～4級不良事件包括白細(xì)胞減少(37%)、中性粒細(xì)胞減少(34%)和黏膜炎(25%)。并未觀察到與治療相關(guān)的死亡。該治療模式簡單容易重復(fù)，然而對于早期高?；颊?，容易出現(xiàn)放療后遠(yuǎn)處進(jìn)展。

3.4 誘導(dǎo)化療序貫放療 美國一項(xiàng)回顧性研究中，11例早期患者接受2～3個(gè)周期改良SMILE方案誘導(dǎo)化療序貫放療(45～54 Gy)，2 年的OS 和PFS 分別為100%和83%[22]。只有1 例患者在治療20 個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。治療過程中放化療毒副作用未提及。中國一項(xiàng)回顧性研究顯示，早期患者使用P-Gemox方案誘導(dǎo)化療后行擴(kuò)大受累野放療，其4年OS、PFS分別為(90.7±4.0)%和(89.1±4.2)%，且治療過程毒副作用較少，尚無治療相關(guān)性死亡病例報(bào)道[23]。該模式可評估化療方案的療效，化療后單純放療較同期放化療導(dǎo)致的治療相關(guān)性毒性降低，患者耐受性良好。然而，部分對化療不敏感的患者可出現(xiàn)化療中遠(yuǎn)處進(jìn)展，錯(cuò)失局部放療的機(jī)會(huì)。

序貫放化療有許多優(yōu)點(diǎn)，易于實(shí)行，單用時(shí)化療和放療的耐受性更好。因此，對早期NKTCL，序貫放化療目前是世界上大多數(shù)中心的選擇[24]。化療方案包括LVP (左旋門冬酰胺酶、長春新堿、潑尼松)[25-26]、GELOX(吉西他濱、左旋門冬酰胺酶、奧沙利鉑)[27-28]、DICE-L-asp(地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷、L-天冬酰胺酶)[29]、MESA(甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培門冬酶)[30]序貫放化療的CR 和ORR 分別為74%～91%和92%～100%。5年OS和PFS分別為64%～89%和64%～83%?？偠灾捎谀壳叭狈﹄S機(jī)對照試驗(yàn)，早期NKTCL尚無最優(yōu)治療模式，仍有待進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)探索與驗(yàn)證。

4 提高高危早期上呼吸道NKTCL療效方法

對于高危早期上呼吸道NKTCL，常規(guī)聯(lián)合放化療后仍有部分患者復(fù)發(fā)，可借鑒目前復(fù)發(fā)/難治NKTCL 治療探索結(jié)果。程序細(xì)胞死亡蛋白1 配體(PDL1)在NKTCL 細(xì)胞上高表達(dá)[31-32]。初步研究了人源化抗PD1單克隆抗體pembrolizumab治療7例難治性NKTCL，其中含L-天冬酰胺酶方案(n=7)和異基因造血干細(xì)胞移植(n=2)失敗[33]。中位隨訪平均6個(gè)月后，5例患者獲得持續(xù)CR。沒有與治療相關(guān)的不良事件。信迪利單抗(Sintilimab)在難治復(fù)發(fā)NKTCL中療效獨(dú)特，研究初步結(jié)果顯示ORR達(dá)67.9%，CR率達(dá)7.1%，1年OS率為82.1%[34]。除了抗PD1 抗體外，還檢測了針對NKTCL細(xì)胞上表達(dá)的其他抗原的單克隆抗體。Brentuximab vedotin，一種抗CD30抗體-藥物結(jié)合物，已經(jīng)在兩個(gè)報(bào)道的難治性NKTCL 中被證明有效[35-36]。CD38在正常NK細(xì)胞上表達(dá)，50%NKTCL的CD38表達(dá)較強(qiáng)[37]。Daratumab治療NKTCL的療效已經(jīng)在2例復(fù)發(fā)/難治性疾病患者中得到報(bào)道，其中一例達(dá)到CR，另一例獲得PR[38-39]。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺治療部分難治復(fù)發(fā)患者獲得較好療效[40]。

鑒于這些新藥對晚期NK/T 細(xì)胞淋巴瘤有效，臨床研究可考慮新藥聯(lián)合傳統(tǒng)方案探索治療早期高危患者。

5 結(jié)語

隨著L-天冬酰胺酶類藥物聯(lián)合放療方案的使用，I/II 期NK/T 細(xì)胞淋巴瘤在大多數(shù)患者中已成為潛在的治愈對象；然而，對于早期高?；颊撸?jīng)上述方案治療后仍復(fù)發(fā)，故仍需開發(fā)新藥及新方案聯(lián)合放療，提高療效。