肌層浸潤性膀胱癌根治性手術治療進展

張雪 綜述 曾冬陽，許思怡，周邦奮，符津山 審校

1.海南醫(yī)學院研究生院，海南 ?？?571199；

2.海南醫(yī)學院國際護理學院，海南 ?？?571199；

3.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，海南 海口 570102

在我國泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中膀胱癌是最常見的，近年來其發(fā)病率呈升高趨勢[1]，膀胱癌是全球第十大常見的癌癥，男性多于女性，其發(fā)病率和死亡率是女性的四倍[2]，好發(fā)于50～70 歲人群，且年齡越大發(fā)病率越高，嚴重危害人類的健康。根據腫瘤是否侵犯肌層，膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)兩種類型。在新診斷膀胱癌患者中，約30%已發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌[3]。肌層浸潤性膀胱癌由于惡性程度高，治療方法較復雜，術后易復發(fā)和遠處轉移，預后效果較差，手術治療聯合放化療是其主要治療方式，恰當的手術方案及合理的圍手術期管理很大程度影響患者的預后[4]。

1 膀胱癌發(fā)生的危險因素

膀胱癌的發(fā)病機制目前尚不確定，但有研究報道導致其發(fā)生最主要的危險因素之一是吸煙，在膀胱癌患者中吸煙者約占50%，可能與吸煙產生的大量致癌物和自由基導致膀胱上皮細胞發(fā)生DNA 損傷有關[5-6]。同時在我國人群中與膀胱癌相關的基因位點有聚合酶β(POLB)、著色性干皮病互補基團C(XPC)和8-羥基鳥嘌呤DNA 轉葡糖基酶(OGG)基因的單核苷酸多態(tài)性位點(SNP)等[7]。有學者指出，rs2294008 T會明顯增加膀胱癌發(fā)生的風險，且前列腺干細胞抗原(PSCA)基因、rs2294008 T與吸煙之間存在相互作用[8]。此外，多環(huán)芳烴化合物和芳香胺的職業(yè)暴露、慢性尿路感染、血吸蟲感染、骨盆輻射、環(huán)磷酰胺治療、飲用水砷污染、家族史和特定的低外顯生殖系遺傳易感性等與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展存在著密切關系[9]；經常使用染發(fā)劑、理發(fā)師、從事紡織印染的工人、橡膠工廠工人、金屬冶煉工人、柴油尾氣以及Ⅱ型糖尿病患者長時間口服吡格列酮或羅西格列酮類降糖藥同樣會使膀胱癌的發(fā)生機率增加[10]。

2 根治性全膀胱切除術

目前，MIBC 的主要治療方法為全膀胱切除術和尿流改道重建，聯合放療、化療多模式治療[3]。

2.1 全膀胱切除的手術方式

2.1.1 開放根治性膀胱切除術 可有效避免局部復發(fā)和遠處轉移的治療方式是開放根治性膀胱切除術(open radical cystectomy，ORC)+盆腔淋巴結清掃術，從而提高MIBC患者的生存率，其療效獲得廣泛認可。由于傳統(tǒng)的開放手術位置較深，視野暴露局限，手術時操作困難增加，止血相對困難，出血較多，切口大，對患者的創(chuàng)傷也比較大，術后患者疼痛明顯，胃腸道功能恢復時間較長，并發(fā)癥相對較多等不足[11]，目前在臨床上的應用越來越少,使用較多的是腹腔鏡根治性膀胱切除術。近些年，隨著科技進步和醫(yī)學發(fā)展，膀胱癌的治療方法不斷完善，患者在根治性膀胱切除術后生活質量較之前有所提高，死亡率下降[12]。

2.1.2 腹腔鏡根治性膀胱切除術 在1992 年根治性膀胱切除+輸尿管腹壁造口手術第一次使用腹腔鏡技術[13]。與開放手術相比，腹腔鏡可以放大視野和調整角度，使得組織解剖、血管走向及手術視野更加清楚,同時術中使用超聲刀、雙極電凝及Hem-o-lock等，使分離組織和止血更加方便。腹腔鏡根治性膀胱切除術(laparoscopic radical cystectomy，LRC)視野清楚、操作精確、術中出血量較小、創(chuàng)傷及切口小、術后患者疼痛少、恢復快及切口美觀等優(yōu)點得到了大家的肯定，逐漸應用于臨床[14]。有研究報道ORC術后并發(fā)癥的發(fā)生高于LRC，為45%：29%[15]。HUANG 等[16]學者指出，LRC術后5年總生存率是73.7%，無復發(fā)生存率為72.6%。世界首例行單孔腹腔鏡根治性膀胱切除、全去帶乙狀結腸原位新膀胱術中，患者住院期間未發(fā)生酸堿失衡和水電平衡紊亂，在術后3 個月復查時沒有發(fā)現復發(fā)和遠處轉移現象[17]。

2.1.3 機器人輔助腹腔鏡膀胱切除術 在2003年，根治性膀胱切除術第一次使用達芬奇機器人系統(tǒng)，機器人時代在腹腔鏡膀胱切除術中開啟了新篇章。因為機器人手術系統(tǒng)可以將手術視野三維放大10倍，有7個自由度器械臂，其器械的關節(jié)靈活度較常規(guī)腹腔鏡器械高，為在胸腔、盆腔等窄小的位置進行仔細分離和準確縫合提供了便利[18]，在肌層浸潤性膀胱癌治療方法中，機器人輔助根治性膀胱切除術(robot-assisted radical cystectomy，RARC)成為新的有效治療方式[19]。何威等[20]總結了650 例機器人輔助腹腔鏡手術臨床經驗，認為其適應于全膀胱切除術等泌尿外科絕大部分手術，其中根治性膀胱切除手術時間平均為306.7 min，失血量平均355.8 mL，住院天數平均15.6 d。魏曉松等[21]將傳統(tǒng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡及開放手術下膀胱根治性切除+Bricker回腸膀胱術三種手術方法的圍手術期資料及并發(fā)癥情況作比較，結果顯示RARC+Bricker 回腸膀胱術術中出血較少、創(chuàng)傷小且術后恢復快，是浸潤性膀胱癌可靠有效的治療方式。

2.2 尿流改道術

2.2.1 不可控尿流改道術 不可控尿流改道術包括回腸膀胱術、輸尿管皮膚造口術和輸尿管結腸吻合術三種?；啬c膀胱術由于回腸的輸出口于腹壁造瘺，缺乏控尿和儲尿能力，需要患者長期用集尿袋，嚴重影響了患者的日常生活和正常社會交往[22]；輸尿管皮膚造口術易造成逆行感染，患者需終身佩戴集尿袋，其適用于身體狀況差不能耐受其他手術、預期壽命較短的患者；輸尿管結腸吻合術操作過程簡便、恢復快，費用少，由于糞尿同流，易引起感染、電解質紊亂等并發(fā)癥，目前臨床很少應用。

2.2.2 可控尿流改道術 可控尿流改道術包括腹壁造口和經肛門排尿兩種可控尿流改道術，耐受復雜手術、預期壽命較長且雙側腎臟功能較好能維持電解質平衡、正常排泄廢物、未出現上尿路感染、腸道未發(fā)現病變、可以自行導尿是腹壁造口可控尿流改道術的適應證[23]，其缺點是手術復雜，所需腸管較長，在我國應用較少[24]。目前，經肛門排尿可控尿流改道術中應用較多的是乙狀結腸直腸膀胱術，將部分乙狀結腸和直腸去管狀化后用作低壓儲尿袋，肛門控制排尿，從而使尿糞分流。乙狀結腸直腸膀胱術術式容易、損傷小、術后的并發(fā)癥較少，較好的保護上尿路功能，使控尿、排尿問題得以解決，主要用于不能做原位新膀胱術的患者[25]。

2.2.3 原位新膀胱術 用患者本身的胃、空腸、回腸、乙狀結腸等代替膀胱稱為原位新膀胱術，但是每種方法有各自的優(yōu)缺點。將胃代膀胱與腸代膀胱比較，其發(fā)生電解質酸堿平衡紊亂、尿路感染和營養(yǎng)不良現象較少，然而其手術過程相對復雜，腸道無法利用時常用此種方法。乙狀結腸離尿道較近，能較好地維持機體電解質平衡，術后腸黏連的發(fā)生率低，其腸管比回腸短，漿肌層較厚，新膀胱比回腸代膀胱的順行性和張力大，發(fā)生憩室和惡變可能性更大[26]。由于回腸取材方便、活動度大、腸管較長、新膀胱容積大、順應性良好且有豐富的血運，發(fā)生電解質和酸堿紊亂的機率較少，可降低返流和逆行性感染的發(fā)生率，對腎功能有較好的保護作用，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率[27]。與另外兩種尿流改道術相比，原位新膀胱術不用在腹壁留有造口，沒有額外的尿流裝置，接近正常的尿路解剖結構，不影響患者的排尿習慣，也不需要留置尿袋造成患者心理障礙，患者能保持良好的外表形象和提高生活質量，被越來越多的醫(yī)院接受，此尿流改道術已成為膀胱根治性切除后主要的手術方式[28-29]。關于原位新膀胱術的患者，由于手術過程中切除膀胱的神經、血管連接，術后初期大腦皮層缺少新的儲尿排尿反射，其術后會出現尿失禁、新膀胱排空障礙和排尿間隔發(fā)生改變等現象，也有發(fā)生腎積水、輸尿管吻合口狹窄或結石、電解質紊亂等的風險[30]。由于尿控能力下降、排尿形式的改變、排尿間隔改變以及相關并發(fā)癥等，對患者的心理、生理、社會交往有一定影響。有學者對原位新膀胱術后患者的生活質量進行調查，結果顯示最大尿流率、有無進行康復訓練、有無并發(fā)癥及是否發(fā)生尿失禁與生活質量有關[31]。關于新膀胱功能訓練的方案目前臨床沒有統(tǒng)一標準，制定具體、可行性高及患者依從性高的新膀胱功能訓練方案是值得研究的方向。

2.2.4 組織工程膀胱 目前，新膀胱替代方法中發(fā)展前景較好的是組織工程膀胱，也是研究者們的聚焦點。主要是種子細胞、基質等定向增殖形成組織或器官，將新的組織或器官用作新的膀胱，但在臨床上還未普遍應用[32]。近幾十年來隨著不斷的研究，人工膀胱材料不斷發(fā)展，已使用硅膠、滌綸、聚氨酯等。由于沒有神經支配，因此人工膀胱不能進行正常排尿，出現排斥、腎積水、假體萎縮等現象，尿流動力學方面也有欠缺[33]。近期發(fā)現了組織工程學材料和無細胞基質移植物，這兩種物質可能會成為代替膀胱的理想型材料[34]。并且已較好的解決了排斥及形成結石等問題，而術后感染、腎積水、尿動力學方面還需要繼續(xù)研究[35]。

3 輔助化療與放療

3.1 化療 由于大約50%診斷為MIBC 的患者2 年內發(fā)展為轉移性疾病，診斷為MIBC 且臨床分期為cT2～T4aN0M0期患者需要進行新輔助化療，降低腫瘤復發(fā)、轉移發(fā)生率，降低患者病死率[36]。全膀胱切除術后5 年生存率僅僅約50%，主要原因是腫瘤復發(fā)或轉移。相關研究證明采用新輔助或輔助化療能將MIBC 5年總生存率提高到58%～68%[37]。以順鉑為主聯合新輔助化療方案治療MIBC 有良好的效果，毒副作用能耐受，一定程度上提高了總生存率，但沒有廣泛應用于臨床?？赡苤饕c以下原因有關[38]：一方面臨床分期和病理分期有差異，新輔助化療評估療效相對困難；另一方面有學者認為新輔助化療使手術相關并發(fā)癥的發(fā)生率增加；延長根治性全膀胱切除時間，可能會延誤化療無反應或無效患者的治療，其毒副反應較大，對手術結果和選取尿流改道術式也有一定影響。

3.2 放療 根治性放療方法尤其適用于不愿或不適合手術的MIBC 患者。有學者發(fā)現：放療在膀胱癌細胞周期變化中有促進作用，在腫瘤分化程度低的患者中其效果相對更好，說明腫瘤對放療的敏感性與其惡性程度成正比[39]。隨著醫(yī)療技術的不斷進步，高精度的三維適形放療(3D-CRT)出現并逐漸應用。3D-CRT 利用適形鉛質擋板可靈活的設置不同照射野，與腫瘤形狀相對應的地方其放射劑量高，擋板外面的照射劑量很少，因此可保護其他正常組織，使得治療更加精準，改善輻射帶來的損傷；靶區(qū)的準確性能提高放療的效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生率[40]。在膀胱癌的治療方法中，放療更適用于保留膀胱的患者。

近些年，膀胱癌越來越得到各界專家的關注，MIBC的主要治療方式是根治性膀胱切除＋尿流改道術，因復發(fā)率、轉移率高，新輔助治療方案成為現階段的新亮點；靶向治療也慢慢浮現在大家視野中，其效果有待證實。新輔助化療逐漸被采納，為患者制訂個性化、可靠可行的NAC方案及新膀胱功能康復計劃是值得研究的方向，其可努力提高膀胱癌患者的生存率和生活質量。

4 展望

隨著科學技術的飛快進步，越來越多的患者選擇微創(chuàng)技術。根治性膀胱切除術是治療MIBC 的金標準，機器人輔助腹腔鏡膀胱切除術亦逐漸進入大家的視野，不僅可以減少術后并發(fā)癥和縮短住院時間，還減輕了患者的痛苦，輔以放化療更加提高預后效果和改善患者的生活質量。相信不久的將來，機器人輔助腹腔鏡膀胱切除術將被更多的醫(yī)療中心實施，成為醫(yī)生和患者青睞的手術方式。