中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)

張爭艷 白青云 陶曉歌 李華偉

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價(jià)中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP），搜集有關(guān)中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為建庫至2020年5月1日。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚，采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入14個(gè)RCT，包括1082例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組相比，中藥熏蒸治療可顯著提高本病的總有效率[OR=4.52， 95%CI（2.93，6.98）， P<0.00001，I2=0%];改善GMFM-88評分[MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001， I2=98%]、Ashworth評分[MD=-0.27， 95%CI（-0.38，-0.16），P<0.00001， I2=0%]、MAS評分[MD=-0.70， 95%CI（-0.87， -0.54）， P<0.00001，I2=0%]以及PDMS-2評分[MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001，I2=0%];且無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：根據(jù)目前有限的研究證據(jù)證實(shí)，在痙攣型腦性癱瘓常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏蒸可以有效提高臨床療效，且安全性較好。但受納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及數(shù)量影響，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】 中藥熏蒸;腦性癱瘓;隨機(jī)對照;Meta分析

【中圖分類號(hào)】R259?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2021）20-0063-07

Efficacy and Safety of Herbal Fumigation on Cerebral Palsy in Children： A Systematic Review and Meta-analysis

ZHANG Zhengyan BAI Qingyun TAO Xiaoge LI Huawei*

The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal fumigation on cerebral palsy in children. Methods PubMed， EMbase， Cochrane Library， Chinese biomedical literature database （CBMdisc）， CNKI， wanfang， viper （VIP） were searched by computer to collect randomized controlled trials with Chinese medicine fumigation for treatment of spastic cerebral palsy in children. Literature screening， data extraction and literature risk bias were carried out by two researchers independently， and meta analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results a total of 14 RCTs were included， including 1082 patients. The results of meta-analysis showed that compared with the conventional treatment group， the total effective rate of the disease was significantly improved by traditional Chinese medicine fumigation [OR=4.52， 95% CI （2.93， 6.98）， P<0.00001， I2=0%]. Improve the GMFM-88 score [MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001，I2=98%]， Ashworth score[MD=0.27， 95% CI （0.38， 0.16）， P<0.00001， I2= 0%]， MAS score [MD=0.70， 95%CI（0.87， 0.54），P<0.00001， I2=0%] and PDMS-2 score [MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001， I2=0%]; And no obvious adverse reactions. Conclusion according to the current limited research evidence， the Chinese medicine fumigation on the basis of the routine rehabilitation treatment of spastic cerebral palsy can effectively improve the clinical efficacy and safety. However， due to the quality and quantity of the included literature， the conclusion of this study needs to be confirmed by more high-quality studies.

Key words：Herbal Fumigation; Cerebral Palsy; Randomized Control; Meta Analysis

腦性癱瘓（Cerebral palsy， CP）主要由圍生期尚未發(fā)育成熟的大腦受到先天性或者獲得性等多種因素導(dǎo)致非進(jìn)行性的腦損傷，發(fā)病率約為2/1000左右，其中痙攣型約占到全部患兒的60%～70%，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，伴或不伴智力及感知覺的缺陷[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要在充分評估的基礎(chǔ)上給予康復(fù)治療，如Bobath治療技術(shù)、Brunnstrom治療技術(shù)、PNF治療技術(shù)以及Vojta治療技術(shù)等，在一定程度上改善了患兒的生存質(zhì)量，但長期療效欠佳。而中醫(yī)學(xué)在本病的康復(fù)治療方面積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，通過口服中藥、針灸、推拿按摩等多方面綜合治療，顯著改善了患兒的臨床癥狀[2]。其中近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)通過中藥熏蒸治療可以有效改善痙攣性腦性癱瘓患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，且作為一種外治療法無明顯的副作用，患兒接受度較高[3]，但目前尚無大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究對中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期對本治療方法的有效性及安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床確診為痙攣型腦性癱瘓的患兒，年齡。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組：常規(guī)給予普通針刺、功能訓(xùn)練、物理治療（PT）、Bobath療法、推拿、作業(yè)療法、運(yùn)動(dòng)療法、蠟療等對癥治療;治療組：以中藥熏蒸為主或聯(lián)合對照組的治療方案，兩組在藥物劑量以及方法不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率; ②GMFM-88評分; ③Ashworth評分; ④關(guān)節(jié)活動(dòng)度; ⑤MAS評分; ⑥PDMS-2評分; ⑦FMFM評分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對同一研究對象進(jìn)行不同的研究，則采用最新的研究結(jié)果或者樣本量最大的研究數(shù)據(jù);排除同一研究結(jié)果重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②研究結(jié)果無有效數(shù)據(jù)者;③經(jīng)多種途徑不能獲取全文者;④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP），檢索關(guān)于中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機(jī)對照研究（RCT），檢索年限均為建庫至2020年5月1日。并且同時(shí)結(jié)合手工檢索相關(guān)納入研究的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)，以期達(dá)到文獻(xiàn)的查全率。中文檢索詞：兒童、腦性癱瘓、痙攣型、中藥熏蒸;英文檢索詞包括：children、cerebral palsy、Spastic、herbal fumigation。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 本研究在文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過程中主要由2名主要研究人員獨(dú)立開展并交叉核對。如果在數(shù)據(jù)提取過程中出現(xiàn)意見不一致處，則通過討論或者由經(jīng)過培訓(xùn)的第三方協(xié)助解決。文獻(xiàn)篩選過程中，首先研究人員認(rèn)真閱讀文題，排除明顯與研究主題不一致的文獻(xiàn)，然后閱讀文獻(xiàn)摘要及全文進(jìn)一步排除不相關(guān)文獻(xiàn);對于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整的可以通過郵件或者電話隨訪的方式獲取;納入的文獻(xiàn)資料內(nèi)容包括：①相關(guān)文獻(xiàn)的基本信息：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等;②文獻(xiàn)中研究對象的一般特征及相關(guān)的干預(yù)措施;③文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估;④文獻(xiàn)的治療結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法 本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)主要由2位研究人員相互獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，然后交互核對對方結(jié)果。評價(jià)工具主要參考Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[4-5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 本研究統(tǒng)計(jì)分析主要采用 RevMan 5.3 軟件。其中計(jì)量資料主要采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（Risk ratio，RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間（Confidence interval， CI）。研究結(jié)果的異質(zhì)性分析主要采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），異質(zhì)性大小主要依據(jù)I2定量判斷。如果各研究結(jié)果之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則給予固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;相反，則需要進(jìn)一步分析相關(guān)異質(zhì)性的主要來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響因素后，給予隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性則應(yīng)給予亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選步驟及結(jié)果 經(jīng)過檢索共初檢出相關(guān)文獻(xiàn)308篇，經(jīng)導(dǎo)入Endnote軟件查重以及閱讀標(biāo)題、摘要、全文等，最終14篇相關(guān)RCT研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[6-19]，納入文獻(xiàn)中共包括1082例痙攣型腦性癱瘓患兒，其中對照組543例，治療組539例。相關(guān)文獻(xiàn)的檢索流程及檢索結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 詳見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果 詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究共納入12個(gè)RCT[6-13，15-16，18-19]，其中對照組458例，對照組454例。采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[OR=4.52， 95%CI（2.93， 6.98）， P<0.00001，I2=0%]。如圖2所示。

2.4.1.1 倒漏斗圖分析 由RevMan 5.3 軟件繪制出的倒漏斗圖，其中X軸表示單個(gè)研究估計(jì)得出的療效，Y軸表示每個(gè)研究的樣本量。小樣本研究的估計(jì)效應(yīng)值分布在圖形的底部，分布范圍寬;而大樣本的分布的位置較高，分布范圍較窄。當(dāng)所納入的研究沒有發(fā)表偏倚時(shí)，成對稱性分布。本研究結(jié)果顯示，中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦癱與對照組治療相比總有效率的倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。如圖3所示。

2.4.2 GMFM-88評分、Ashworth評分、MAS評分、PDMS-2評分分析 共9個(gè)RCT[6-7，9-11，13-14，17-18]報(bào)告了GMFM-88評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=98%），采用敏感性分析，在逐一去除研究后異質(zhì)性未見明顯變化，提示分析結(jié)果穩(wěn)定，給予隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果[MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001，I2=98%] 如圖4所示;共3個(gè)RCT [7，11，19]報(bào)告了Ashworth評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性[MD=-0.31， 95%CI（-0.42， -0.20）， P<0.00001，I2=53%] 如圖5所示，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性[MD=-0.27， 95%CI（-0.38，-0.16），P<0.00001， I2=0%]如圖6所示;共3個(gè)RCT[12，17-18] 報(bào)告了MAS評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=-0.70， 95%CI（-0.87， -0.54）， P<0.00001，I2=0%] 如圖7所示;共2個(gè)RCT[14，18] 報(bào)告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001，I2=0%] 。如圖8所示。

2.4.3 不良反應(yīng) 納入的研究中僅有2個(gè)RCT[17-18]研究報(bào)道治療過程中均無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

本研究中共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的14個(gè)RCT研究，有多個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中有效率為主要指標(biāo)，有12個(gè)研究均進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其余為次要觀察指標(biāo)，各個(gè)研究存在差異。研究結(jié)果顯示：對有效率采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性，且具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示以中藥熏洗為主要的治療方案的綜合康復(fù)比單純的康復(fù)治療療效明顯，優(yōu)于對照組，可以顯著提高有效率;這與臨床的實(shí)際相符合。倒漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚，其原因主要基于：首先對陰性研究的認(rèn)識(shí)，目前大多數(shù)研究者只對陽性的結(jié)果感興趣，陰性的結(jié)果也較難發(fā)表;其次，多數(shù)讀者對陰性結(jié)果并不是太感興趣，而且也會(huì)降低文獻(xiàn)的質(zhì)量等等;這與真實(shí)世界的科學(xué)研究相違背，應(yīng)該提倡發(fā)表。我們對納入研究中的次要結(jié)局指標(biāo)也進(jìn)行相關(guān)的分析，其中共9個(gè)RCT[6-7，9-11，13-14，17-18]報(bào)告了GMFM-88評分改善情況，但存在異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析后結(jié)果未見明顯改變，提示結(jié)果穩(wěn)定，治療組由于對照組;共3個(gè)RCT [7，11，19]報(bào)告了Ashworth評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性;治療組明顯由于對照組，異質(zhì)性的原因可能和研究的設(shè)計(jì)、治療方案等不同相關(guān);共3個(gè)RCT[12，17-18] 報(bào)告了MAS評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性;共2個(gè)RCT[14，18] 報(bào)告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性;其結(jié)果均顯示具有可比性，治療組由于對照組，這與臨床觀察的結(jié)果相同。有學(xué)者也對中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒肌張力進(jìn)行過Meta分析，結(jié)果顯示可以有效降低該病患兒的肌張力[20]。本研究納入的病例數(shù)較其明顯增多，結(jié)論與該學(xué)者研究結(jié)論相同，提示中藥熏蒸在臨床上確實(shí)可以起到較好的療效。其作用機(jī)制可能是中藥熏蒸可以通過疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、益氣養(yǎng)血等起到促進(jìn)血液循環(huán)，改善大腦的供血最終改善患兒癥狀，這也正是中醫(yī)治療疾病方法，“外治之法即內(nèi)治之法，所異者，法爾”。通過對本治療方法的系統(tǒng)評價(jià)，我們可以認(rèn)為中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒具有療效確切的優(yōu)勢，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

本研究的局限性在于：① 納入的研究文獻(xiàn)整體質(zhì)量相對不高，如隨機(jī)方法不明確等，存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)論可信度降低;② 相關(guān)研究樣本量較小，沒有質(zhì)量較高的多中心研究，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能不高;③ 各研究在治療方案上存在不一致，如治療藥物的劑量、療程等，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的出現(xiàn)，這就要求在后續(xù)的研究中盡量做到多中心的隨機(jī)對照研究，提高研究的質(zhì)量，為臨床提供規(guī)范的治療策略。

總之，基于我們目前的證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏蒸可有效提高臨床療效，且安全性相對較好。但目前受納入文獻(xiàn)的質(zhì)量以及數(shù)量上的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

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（收稿日期：2021-03-04 編輯：劉 斌）