中西醫(yī)治療頑固性失眠的研究進(jìn)展?

劉 瓊，關(guān) 雙，陳亞飛,3，王 博，杜培艷，劉 駿，范吉平，王 忠△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動站，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

頑固性失眠對人類的健康、生活和學(xué)業(yè)等均會產(chǎn)生不利影響，且會增加事故的風(fēng)險，降低工作效率，使人白天感覺煩躁和困倦[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，頑固性失眠的患病率也逐漸升高[2]。研究表明，該病已經(jīng)影響到所有年齡段患者，尤其在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后過渡期的女性以及老年人中更為普遍[1]。

目前的國內(nèi)外文獻(xiàn)中，只有失眠診治專家共識，尚無關(guān)于頑固性失眠的明確定義及治療指南，且大多將頑固性失眠歸于慢性失眠范疇。因此本文中的頑固性失眠，在國際文獻(xiàn)中采用的是超過2年以上的慢性失眠這一定義。本文對近10年來中西醫(yī)治療頑固性失眠的研究作一簡要概述，主要就頑固性失眠的病因病機(jī)和治則治法等進(jìn)行分析與總結(jié)，以期對頑固性失眠的臨床診治提供參考價值。

1 定義

失眠通常是指患者對睡眠時間和(或)質(zhì)量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗(yàn)。根據(jù)《國際睡眠障礙分類》(ICSD-3)第三版指出，失眠的特征是難以入睡(入睡時間超過0.5 h)，難以維持睡眠的連續(xù)性(易醒、早醒)或睡眠質(zhì)量差，以及總睡眠時間減少。盡管存在充足的時間和睡眠條件，但仍會出現(xiàn)這些癥狀，并導(dǎo)致白天的功能障礙[1]?！秶H睡眠障礙分類》第三版中失眠被分類為：①慢性失眠：睡眠障礙每周至少發(fā)生3次，并且在最近3個月內(nèi)一直存在；②短期失眠：睡眠障礙已存在3個月以上；③其他失眠：難以啟動或維持睡眠，不符合慢性失眠或短期失眠癥的標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前尚無頑固性失眠(Intractable Insomnia)的明確定義，多將頑固性失眠歸屬于慢性失眠的范疇，且研究表明頑固性失眠多指病程超過2年以上的慢性失眠[3]。

失眠屬于中醫(yī)“不寐”“不得眠”“目不瞑”范疇，其中“不寐”一詞首見于《難經(jīng)》[4]。

2 病因病機(jī)

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)中，多將頑固性失眠歸于慢性失眠和不寐范疇。因此本文中西醫(yī)病因病機(jī)主要參考慢性失眠的病因病機(jī)，中醫(yī)病因病機(jī)主要參考“不寐”的病因病機(jī)。

2.1 西醫(yī)病因病機(jī)

2.1.1 病因 頑固性失眠的病因與許多因素有關(guān)，如環(huán)境因素、生活習(xí)慣因素、精神心理因素、軀體因素等。如睡眠環(huán)境的突然變化則很容易引起失眠，主要表現(xiàn)在不易入睡、睡后易醒等；如精神疾病中抑郁癥、焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等均與失眠關(guān)系密切[5]。

2.1.2 病理生理機(jī)制 研究表明，“失眠樣果蠅”(ins-1蒼蠅)，其特征類似于人類的失眠。與失眠有關(guān)的基因是載脂蛋白(Apo)E4、PER3 4/4、HLA-DQB1×0602、純合時鐘基因3111C/C Clock和5-HTTLPR短等位基因[1]。負(fù)責(zé)睡眠覺醒調(diào)節(jié)的分子因素包括促覺性化學(xué)物質(zhì)，如食欲素、兒茶酚胺和組胺，以及促睡眠性化學(xué)物質(zhì)，如GABA、5-羥色胺、腺苷、褪黑激素和前列腺素D2等。食欲素介導(dǎo)的覺醒促進(jìn)區(qū)神經(jīng)元放電的增加和睡眠促進(jìn)區(qū)(腹側(cè)視前核和正視前核的抑制)是導(dǎo)致失眠的可能機(jī)制之一(睡眠開關(guān)模型)[6]。

慢性失眠患者容易焦慮、躁狂，并有持續(xù)的交感神經(jīng)興奮。交感神經(jīng)過度興奮則收縮血管，增加血流阻力，并加速腎臟、腦血管和其他器官的損傷。失眠的幽默失調(diào)理論涉及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，從而導(dǎo)致水鈉和血壓失調(diào)，血壓節(jié)律紊亂，從而晝夜差異變窄[7，8]。且慢性失眠患者的交感神經(jīng)節(jié)律紊亂會導(dǎo)致晝夜節(jié)律的血壓紊亂(即形成非北斗星血壓)，而損害免疫系統(tǒng)[9]。

2.2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)不寐的病因主要體現(xiàn)在情志失常、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)和病后體虛4個方面。如情志不遂，肝氣郁結(jié)，肝郁化火，邪火擾動心神，心神不安而不寐。如《景岳全書·不寐》中所說：“無邪而不寐者，必營氣之不足也。營主血，血虛則無以養(yǎng)心，心虛則神不守舍。[10]”

不寐的病位主要在心，與肝脾腎相關(guān)，其基本病機(jī)為陽盛陰衰，陰陽失交。病理性質(zhì)有虛實(shí)兩面，其中肝郁化火、痰熱內(nèi)擾、心神不安為實(shí)，心脾兩虛、心膽氣虛、心腎不交，心神失養(yǎng)為虛，但久病可表現(xiàn)為虛實(shí)兼夾或?yàn)轲鲅隆?/p>

3 治療

3.1 西醫(yī)治療

美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)提到頑固性失眠應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥[11]。

3.1.1 藥物治療

(1)作用于GABA-A受體的藥物：苯二氮卓類(BZD)和苯二氮卓類受體激動劑(BzRA或非BZD)都作用于GABA受體部位，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛和催眠作用。苯二氮卓類受體激動劑作用時間相對較短且副作用相對較少，可有效治療睡眠發(fā)作性失眠、睡眠維持性失眠或兩者兼有[12，13]。傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物有艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、阿普唑侖、地西泮等，其中前5種藥物已獲美國FDA的批準(zhǔn)[14，15]。新型非苯二氮卓類藥物有唑吡坦、唑吡坦控釋劑、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來普隆等[16-18]。

(2)作用于褪黑素受體的藥物：褪黑素已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，可用于治療失眠癥，尤其是針對于老年人，常用藥物有雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀等[19]。褪黑素受體激動劑與苯二氮卓類受體激動劑相比，是一種替代治療方式，其主要作用體現(xiàn)在調(diào)整睡眠周期如改善晝夜節(jié)律等，用于治療不能耐受催眠藥物的患者和已經(jīng)發(fā)生藥物依賴性的患者[20]。但由于目前在臨床應(yīng)用中尚無一致性結(jié)論[19]，故暫不建議將褪黑素作為催眠藥物使用。

(3)其他藥物：①抗抑郁藥：曲唑酮、米氮平和阿米替林是用于治療失眠的低劑量最常用抗抑郁藥；②非典型抗精神病藥：奧氮平和喹硫平等；③抗驚厥藥：加巴噴丁已證明可改善睡眠和降低入睡后的清醒狀態(tài)。普瑞巴林可增加總睡眠時間，有助于改善廣泛性焦慮癥和纖維肌痛患者的睡眠[21]。

需注意的是，雖然目前具有催眠作用的藥物種類較多，但由于現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)有限，且其中大多數(shù)藥物并不是主要用于治療失眠，故不宜作為失眠常規(guī)用藥[22]。

3.1.2 非藥物治療[23](1)睡眠教育：包括教育患者生活方式的改變，采取健康的飲食習(xí)慣、鍛煉方式等；(2)睡眠限制療法：中心思想是減少睡眠時間可能會改善睡眠能力并鞏固睡眠；(3)刺激控制療法：建議患者限制不良適應(yīng)行為；(4)放松療法：定期進(jìn)行呼吸運(yùn)動、冥想等；(5)失眠認(rèn)知行為療法：認(rèn)知行為療法是治療失眠的極佳治療選擇，可以顯著改善睡眠的開始潛伏期，睡眠開始后清醒和總睡眠時間。

研究表明，非藥物治療方式在治療失眠上優(yōu)于藥物治療，但其局限性是缺乏有效的治療師進(jìn)行有效的治療[24]。

3.2 中醫(yī)治療

3.2.1 中藥治療頑固性失眠 表1示，通過分析中藥治療頑固性失眠的治則治法以及基礎(chǔ)方等，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)臨床醫(yī)家治療頑固性失眠多從活血化瘀入手，首選基礎(chǔ)方為血府逐瘀湯，其次為自擬方。

表1 中藥治療頑固性失眠的基礎(chǔ)方分析

表2示，從采用中藥處方治療頑固性失眠后取得顯著療效的文獻(xiàn)中分析其治則治法，可發(fā)現(xiàn)7種主要治法，如養(yǎng)心安神、祛瘀化痰、豁痰安神、寒熱并用、疏肝解郁、調(diào)和陰陽和從三焦論治等。

表2 中藥治療頑固性失眠的治法分析

表3示，通過分析治療頑固性失眠的基礎(chǔ)方中的藥對，發(fā)現(xiàn)酸棗仁和夜交藤的使用頻次最高，其次為酸棗仁+甘草和酸棗仁+當(dāng)歸。酸棗仁是一種養(yǎng)心安神藥，具有補(bǔ)肝、寧心、斂汗、生津等功效；且現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中的酸棗仁皂甙和黃酮類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，并與多種催眠藥具有協(xié)同作用。

表3 中藥治療頑固性失眠藥對分析比較

3.2.2 針灸治療 白紅等通過針刺曲池、太沖、支溝、翳明、安眠、風(fēng)池、印堂等穴位，每日1次，一次留針30 min,7 d為1個療程，治療1個療程后頑固性患者自訴睡眠良好，諸穴共奏清膽瀉火、鎮(zhèn)靜安神之功效[34]。康夢如等對督脈進(jìn)行隔姜灸治療頑固性失眠，結(jié)果表明督脈灸療法對頑固性失眠患者可明顯縮短入睡時間和延長睡眠時間，從而提高患睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量[35]。

3.2.3 針?biāo)幗Y(jié)合治療 宋春俠等運(yùn)用瀉土化瘀方配合針刺治療頑固性失眠，取得了顯著療效。其取穴神門(雙側(cè))、三陰交(雙側(cè))、豐隆(雙側(cè))、血海(雙側(cè))、百會、中脘等穴位，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者的愈顯率76.67%，顯著高于針刺組愈顯率50.00%(P<0.05)，且發(fā)現(xiàn)針?biāo)幝?lián)合治療后患者的睡眠潛伏期、REM潛伏期、總睡眠時間、睡眠效率參數(shù)、PSGNREM期、REM期參數(shù)值等均顯著優(yōu)于單純針刺治療，提示針?biāo)幝?lián)合治療可明顯改善頑固性失眠[36]。

3.2.4 其他治療 范雪峰運(yùn)用藥枕(磁石粉150 g，石菖蒲粉150 g，蟬蛻200 g，花生葉200 g，合歡花200 g)結(jié)合中藥內(nèi)服(自擬滋腎安眠湯)治療頑固性失眠，療效顯著，可補(bǔ)腎養(yǎng)心、滋陰補(bǔ)血、平肝潛陽和安神定志[37]。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

近年來，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方式治療頑固性失眠的研究較多，且結(jié)果表明在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加入中醫(yī)治療，可明顯改善患者的癥狀和縮短病程，顯著提高治療效果[38]。王海紅等運(yùn)用補(bǔ)腎安神湯聯(lián)合艾司唑侖片治療肝腎陰虛型頑固性失眠，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎安神湯聯(lián)合艾司唑侖片治療肝腎陰虛型頑固性失眠，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善微環(huán)境，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，提高整體睡眠狀況且療效顯著、安全可靠，為臨床防治此類頑固性失眠提供了新模式與思路[39]。張翻過等使用地西泮聯(lián)合天王補(bǔ)心丹治療頑固性失眠療效顯著，較單獨(dú)使用西醫(yī)鎮(zhèn)靜藥物不良反應(yīng)減少，且患者產(chǎn)生依賴性的可能性也下降[40]。

3.4 其他治療

劉中華等用《回回藥方》中阿夫忒蒙丸(菟絲子、水龍骨、藜蘆、薰衣草)治療90例頑固性失眠患者，總有效率92.22%，說明阿夫忒蒙丸具有明顯促進(jìn)入睡、改善睡眠質(zhì)量的作用[41]。劉彩興等用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療頑固性失眠，可顯著縮短頑固性失眠患者的睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)和覺醒時間，且安全無痛無創(chuàng)，易被患者接受，其療效可靠，值得臨床推廣[42]。

4 結(jié)語

綜上所述，頑固性失眠的病因很多，病機(jī)復(fù)雜且治療不一。西醫(yī)治療頑固性失眠主要以苯二氮卓類藥物為主，但長期服用可產(chǎn)生藥物依賴及撤藥時反跳反應(yīng)等，導(dǎo)致大部分患者無法進(jìn)行日常的工作和生活；研究表明，失眠認(rèn)知行為療法是一種很有效的療法。中醫(yī)治療頑固性失眠結(jié)合中醫(yī)辨證論治和整體觀念的基本特點(diǎn)，為頑固性失眠治療提供了較為可靠的治療思路。通過從治則治法、基礎(chǔ)方和藥對等三方面進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療頑固性失眠的治法主要從痰、瘀、虛等入手，首選方為血府逐瘀湯，且運(yùn)用藥物首選酸棗仁和夜交藤，同時也得到了現(xiàn)代藥理學(xué)的驗(yàn)證。

但目前關(guān)于頑固性失眠的診斷與治療的研究，一是缺乏關(guān)于頑固性失眠的中西醫(yī)明確診斷、發(fā)病機(jī)制和治療原則等方面的指南；二是中西醫(yī)對頑固性失眠的病機(jī)認(rèn)識沒有明確的辨證分型及相對應(yīng)的治法方藥；三是針灸和針?biāo)幗Y(jié)合治療頑固性失眠已取得一定的成果，與使用鎮(zhèn)靜安眠藥比較具有無明顯毒副作用、無成癮性和藥物依賴性等優(yōu)點(diǎn)，但取穴多為經(jīng)驗(yàn)穴，缺乏明確的指導(dǎo)思想和無明顯的治療規(guī)律；四是關(guān)于頑固性失眠的發(fā)病機(jī)制，有研究表明頑固性失眠的發(fā)病與多種炎性因子有關(guān)，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等[43]，但具體發(fā)病機(jī)制尚無明確定論；若結(jié)合現(xiàn)代研究技術(shù)，從多層次、多方面研究頑固性失眠的發(fā)病機(jī)制，更有利于臨床用藥。