苦參黃酮類(lèi)化合物藥理作用的研究進(jìn)展

于 娜綜述，范紅艷審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：a.2016級(jí)藥學(xué)本科班，b.藥理學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

苦參是中國(guó)流行的中草藥，歷史悠久，它在治療痢疾、濕疹、發(fā)燒、黃疸、外陰腫脹、胃腸道出血和炎癥性疾病方面顯示出重要的藥理活性[1]?？鄥⒅悬S酮成分主要為二氫黃酮(黃烷酮)類(lèi)、二氫黃酮醇(黃烷酮醇)類(lèi)和異戊烯黃酮類(lèi)[2]。約有60余個(gè)黃酮類(lèi)化合物被分離和鑒定出來(lái)[3]，其中從苦參的根中分離出6種主要的類(lèi)黃酮，為黃酮類(lèi)化合物的HPLC-DAD定性分析和黃酮類(lèi)化合物的生物活性研究提供參考。它們是5-甲氧基-7、2′，4′-三羥基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黃酮(1)、異黃腐酚(2)、3/β，7、4′-三羥基-5-甲氧基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黃酮(3)、去甲可樂(lè)酮[(2S)-超黃酮G](4)、可樂(lè)酮(5)和苦參酚Ⅰ(6)。化合物1是新化合物，化合物3是首次從苦參中獲得的化合物[4]。國(guó)內(nèi)對(duì)苦參中生物堿的有效成分及活性研究較為廣泛，而近些年人們也逐漸關(guān)注黃酮類(lèi)成分的藥理作用和臨床應(yīng)用。本文對(duì)苦參中黃酮類(lèi)化合物藥理作用的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

1.1 對(duì)心律失常的影響

王繼光[5]等通過(guò)給予烏頭堿、氯仿、哇巴因來(lái)建立心律失常模型。烏頭堿對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞存在抑制作用，可以使血壓下降，使心臟的迷走神經(jīng)處于興奮狀態(tài)，損害周?chē)窠?jīng)，改變了竇房結(jié)的規(guī)律性，出現(xiàn)心臟功能紊亂，跳動(dòng)緩慢，引起心室內(nèi)異位結(jié)，從而導(dǎo)致心臟跳動(dòng)的頻率和節(jié)律異常；氯仿可能通過(guò)植物神經(jīng)或腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素，使β-受體活化，釋放遞質(zhì)直接作用于對(duì)心臟，從而導(dǎo)致心臟跳動(dòng)頻率紊亂，即室性早搏、心臟跳動(dòng)過(guò)快等；哇巴因可以改變細(xì)胞膜的狀態(tài)，使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加，從而引致心臟收縮不規(guī)律。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，苦參總黃酮能改善各模型組心律失常的癥狀，可見(jiàn)苦參總黃酮具有抗心律失常作用。

1.2 對(duì)心肌纖維化的影響

有研究表明，當(dāng)機(jī)體正常的心肌組織中存在過(guò)量的膠原纖維，各型膠原含量會(huì)隨之升高或比率失衡，進(jìn)而導(dǎo)致心臟發(fā)生一些病理變化，這一現(xiàn)象稱之為心肌纖維化。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是迄今為止公認(rèn)的促心肌纖維化活性肽，可引起心肌成纖維細(xì)胞繁殖加速和心肌中膠原分泌量增加導(dǎo)致纖維化。范紅艷[6]等將大鼠用異丙腎上腺素建立心肌纖維化模型。模型組中的大鼠心臟各組重量指數(shù)和心肌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高[7]，減慢了心肌局部的AngⅡ的分泌降解速度，使膠原聚集，心肌組織結(jié)構(gòu)紊亂，心臟功能也受到抑制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，苦參總黃酮可以加速心肌局部的AngⅡ的降解，繼而減少膠原的產(chǎn)生及降低心肌中TNF-α的水平，改善心臟功能，進(jìn)而達(dá)到抗心肌纖維化的作用。

1.3 對(duì)血管生成的影響

血管生成是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、多步驟的過(guò)程，血管生成可能導(dǎo)致70多種疾病[8]。文獻(xiàn)表明苦參類(lèi)黃酮可以有效地阻礙血管生成，使血管舒張。在研究中，用分子對(duì)接的方法成功從苦參中提取出抗血管生成的類(lèi)黃酮。張秀麗[9]等在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苦參中黃酮化合物(2S)-8-異戊烯基-7，2′，4′-三羥基-5-甲氧基二氫黃酮的質(zhì)量濃度達(dá)到40 mg/L時(shí)，就會(huì)阻礙血管生成，能明顯阻礙ECV304細(xì)胞的快速繁殖、轉(zhuǎn)移、黏連，抑制基底膜降解，使機(jī)體內(nèi)管樣結(jié)構(gòu)形成的速度減慢，并能明顯地影響細(xì)胞內(nèi)活性氧生成條件，從而減慢內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合的速度，抑制血管細(xì)胞發(fā)育形成血管。所以苦參中類(lèi)黃酮成分可以有效地阻礙血管生成，也為醫(yī)藥市場(chǎng)研究血管生成抑制劑藥物提供了一種新方法。

2 對(duì)生殖系統(tǒng)的影響

2.1 對(duì)生精障礙的影響

范紅艷等[10]將小鼠在7 d內(nèi)每天用醋酸鉛(40 mg/kg)進(jìn)行灌胃，建立生精障礙小鼠模型。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠用苦參總黃酮(600 mg/kg)灌胃處理后，小鼠精子密度增加，精子活力明顯升高，血清中睪酮水平升高，睪丸組織中Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶及山梨醇脫氫酶活性也增高。說(shuō)明苦參總黃酮可以使體內(nèi)的抗氧化體系正常運(yùn)行，維持機(jī)體氧化與抗氧化的平衡[11]，從而減輕由活性氧引起的生殖細(xì)胞氧化損傷。因此，苦參總黃酮可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-睪丸軸的功能來(lái)保護(hù)鉛所致的生殖損傷，也可能通過(guò)抗氧化作用，阻礙活性氧過(guò)度堆積，進(jìn)而提高精子發(fā)育相關(guān)的激素水平及增加能量代謝酶的活性，達(dá)到緩解小鼠生精障礙的功效。

2.2 對(duì)前列腺增生的影響

汪興生等[12]將SD大鼠睪丸切除后，隨后注射丙酸睪酮，建立良性前列腺增生模型。給予苦參總黃酮高、中、低(7.5、5、2.5 mg/kg)三種劑量干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，苦參總黃酮可使增生的前列腺體積和重量減少，降低前列腺的重量，抑制精囊腺生長(zhǎng)。機(jī)制可能與睪酮競(jìng)爭(zhēng)睪酮受體有關(guān)，會(huì)影響垂體發(fā)揮作用，使前列腺增生癥狀達(dá)到緩解，其中以高劑量給藥干預(yù)作用最強(qiáng)。

3 抗菌、抗瘧作用

從苦參的根中分離出一系列類(lèi)黃酮，評(píng)估了它們抑制微生物生長(zhǎng)和分選酶A的能力。分選酶在金黃色葡萄球菌的細(xì)胞壁蛋白錨定和毒力中起關(guān)鍵作用。除大腸桿菌以外，大多數(shù)烯丙基化的類(lèi)黃酮可以抑制G+和G-細(xì)菌[13]的活性，其最低抑菌濃度范圍為4.40～27.7 μmol/L，并且對(duì)真菌菌株無(wú)活性。Kurarinol(6)是分選酶A的有效抑制劑，IC50值為(107.7±6.6)μmol/L?？鄥⒅悬S酮化合物分離出的異戊二烯環(huán)烷酮衍生物可以發(fā)揮出較強(qiáng)的抗菌活性。G+菌常選用金黃色葡萄球菌[14]、表皮葡萄球菌及枯草桿菌等，分析抗菌活性通常采用肉湯微量滴定法和瓊脂平板稀釋法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示從苦參中分離出具有明顯抗菌活性的化合物有23種，其中有8種為異戊烯黃烷酮類(lèi)[15]。

研究顯示[16]，槐屬二氫黃酮、(2S)-2′-甲氧基苦參酮、leachianone A、(-)-苦參酮都是含薰衣草烷結(jié)構(gòu)[17]的二氫黃酮，化合物1～3具有較強(qiáng)的抗瘧活性,這些化合物的抗瘧能力可能與黃烷酮的甲氧取代基相關(guān)。

4 抗 炎

研究發(fā)現(xiàn)具有C-8 lavandulyl部分的數(shù)個(gè)烯丙基黃酮類(lèi)化合物對(duì)環(huán)氧合酶1(COX-1)和5-脂氧合酶(5-LOX)具有較強(qiáng)的抑制作用?；被S酮G是類(lèi)花生酸生成酶的抑制劑[18]，其抑制效果顯著。一項(xiàng)研究測(cè)試了19種異戊烯基黃酮，研究槐黃酮G對(duì)RAW 264.7細(xì)胞誘導(dǎo)的COX-2誘導(dǎo)和體內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響?；秉S酮G在1～50 μmol/L濃度范圍內(nèi)下調(diào)COX-2，減少了脂多糖處理的RAW細(xì)胞中前列腺素E2的產(chǎn)生。此外，槐黃酮G通過(guò)口服或局部給藥對(duì)小鼠巴豆油誘導(dǎo)的耳部水腫和大鼠角叉菜膠爪水腫表現(xiàn)出體內(nèi)抗炎活性。盡管抑制作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)小于潑尼松龍，但該化合物在局部使用時(shí)也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性[19]。

5 抗腫瘤作用

研究顯示,苦參總黃酮提取物對(duì)小鼠H22肝癌、S180肉瘤和Lewis肺癌等均表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用[20]。二甲氧基苦參酮和苦參酮可以破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，其中苦參酮對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7/6存在細(xì)胞毒現(xiàn)象。有研究顯示[21]，吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)可以加速色氨酸分解代謝，是一種腫瘤細(xì)胞存活因子，可導(dǎo)致多種類(lèi)型的癌癥逃逸。苦參酚E作為IDO1抑制劑可能在開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥的免疫治療劑中發(fā)揮一定作用。另外從苦參中分離出可以拮抗乳癌細(xì)胞MCF-7/6生長(zhǎng)的一種帶薰衣草烷基[22]黃酮類(lèi)化合物Kurarinone。另有研究表明苦參黃酮(KS-Fs)能對(duì)一組腫瘤細(xì)胞系存在細(xì)胞毒性并使紫杉醇的體外抗腫瘤活性增強(qiáng)[23]。在鼠和異種移植人腫瘤模型中證明了KS-Fs和Kur(一種KS-Fs化合物)的抗腫瘤活性。進(jìn)一步研究表明，苦參中黃酮化合物和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，能增強(qiáng)抑制H460和Eca-109異種移植瘤生長(zhǎng)的效果。

6 降血糖作用

研究表明，α-葡萄糖苷酶是治療糖尿病的良好藥物靶標(biāo)[24]。從植物苦參根部分離出的黃酮苷可以拮抗大鼠腸道內(nèi)α-葡萄糖苷酶的活性，被作為一類(lèi)新的α-葡萄糖酶抑制劑[25]。黃酮苷可以阻礙淀粉、麥芽糖和蔗糖酶解，使生成的葡萄糖量減少，還可以使腸內(nèi)吸收葡萄糖的動(dòng)力減低，從而降低體內(nèi)血糖含量。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphatase-1B，PTP1B)是一種胞內(nèi)PTP，對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，降低胰島素受體敏感性，阻礙其與胰島素結(jié)合[26]。PTP1B抑制劑作為糖尿病的潛在療法已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。從苦參的根中分離的五個(gè)苦參黃酮，作為新型PTP1B抑制劑：kuraridin(1)、norkurarinone(2)、kurarinone(3)、2′-methoxykurarinone(4)和kushenol T(5)。根據(jù)動(dòng)力學(xué)分析，三種最有效的化合物1、2和4(IC50<30 μmol/L)是PTP1B的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)增加人肝細(xì)胞肝癌HepG2細(xì)胞中胰島素刺激的Akt磷酸化水平?；衔?、2和4在胰島素信號(hào)通路中也表現(xiàn)出細(xì)胞活性，表明它們具有開(kāi)發(fā)為抗胰島素拮抗藥物的潛力。

醛糖還原酶可以限制多元醇通過(guò)的速度。當(dāng)機(jī)體血糖高于正常值時(shí)，葡萄糖的己糖激酶代謝超出正常值，醛糖還原酶發(fā)揮作用，使體內(nèi)葡萄糖分流轉(zhuǎn)化為山梨醇，破壞了葡萄糖的正常代謝，降低了組織細(xì)胞的滲透性，誘發(fā)白內(nèi)障和腎病等糖尿病并發(fā)癥。而苦參中異黃酮苷可以使醛糖還原酶失去活性[27]，所以苦參異黃酮苷在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥上有著一定的應(yīng)用價(jià)值。

7 其他作用

苦參根中分離出的異戊二烯類(lèi)黃酮[1]對(duì)酪氨酸酶的活性有抑制作用，從而破壞黑色素生成機(jī)制，達(dá)到美白皮膚的功效。異戊二烯類(lèi)黃酮對(duì)磷脂酶[28]和甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶也有較強(qiáng)的抑制作用。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的治療[29]，是一種具有特異性反應(yīng)的酶，可加快環(huán)核苷酸的水解速度，繼而終止其作用?？鄥⑻崛∫簩?duì)PDE5具有抑制作用。

苦參為常用中藥，其生長(zhǎng)對(duì)環(huán)境土壤的質(zhì)量要求不高，存在大量的野生種群。近年來(lái)苦參中黃酮類(lèi)化合物逐漸引起人們的重視。大量學(xué)者對(duì)黃酮類(lèi)化學(xué)成分和性能展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)苦參中的黃酮類(lèi)化合物含量豐富，且具有多種藥理作用，在醫(yī)藥和保健等市場(chǎng)上具有很高的應(yīng)用前景。本文對(duì)苦參黃酮類(lèi)化合物的藥理作用進(jìn)行綜述，希望為苦參黃酮類(lèi)化合物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供參考。