miR-122與肝臟疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張 露，秦利靜，侯 鵬，鐘秀宏

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：a.2017級醫(yī)學(xué)影像學(xué)本科班，b.2017級臨床康復(fù)本科班，c.病理學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

微RNA(MicroRNA，miRNA)作為一類內(nèi)源性非編碼小分子RNA，于1993年在秀麗隱桿線蟲中被發(fā)現(xiàn)[1]，后成為研究熱點(diǎn)，至今已有眾多研究表明其廣泛存在于真核細(xì)胞生物體內(nèi)，并參與人體多個器官組織的生長發(fā)育、疾病發(fā)生[2]。其中miR-122在肝臟中特異性表達(dá)，占肝臟總miRNA的70%[3]。生理情況下miR-122參與肝臟的生長發(fā)育、物質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)合成等多種過程[4]，而病理情況下miR-122的表達(dá)作為肝臟的免疫、脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)甚至肝細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的核心環(huán)節(jié)，在相關(guān)疾病的預(yù)防、治療等方面也有著積極的意義[5]。

1 miR-122與乙型病毒性肝炎

多項(xiàng)臨床分析及實(shí)驗(yàn)均證明，miR-122高表達(dá)能夠抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)在患者體內(nèi)的復(fù)制。Wang等[6]的研究篩選出CyclinG1基因?yàn)閙iR-122的靶基因，且miR-122與其表達(dá)負(fù)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：HBV感染者體內(nèi)病毒的復(fù)制受miR-122-Cyclin G1-p53這一通路控制，HBV感染者體內(nèi)miR-122的表達(dá)降低導(dǎo)致CyclinG1表達(dá)增多，進(jìn)而負(fù)調(diào)控p53表達(dá)減少，減弱其對HBV復(fù)制的影響，從而促進(jìn)HBV的復(fù)制。而王悅[7]則通過分析乙型病毒性肝炎患者血漿中miR-122的動態(tài)變化得出：乙型病毒性肝炎患者血漿中miR-122的含量高于對照組，但其血漿中miR-122水平的變化與病情的變化并不平行；乙肝患者在病情最嚴(yán)重時期后逐漸好轉(zhuǎn)這一過程中，血漿中miR-122的含量先升高至頂峰，而后才逐漸下降。這提示miR-122參與機(jī)體對HBV的防御，但并不直接調(diào)控HBV在人體內(nèi)的復(fù)制，側(cè)面驗(yàn)證了Wang的結(jié)果。同時miR-122若作為乙型病毒性肝炎的診斷標(biāo)志物可能有一定的延后性。而在乙型病毒性肝炎的治療方面，目前已有以miR-122為作用靶點(diǎn)的抗病毒藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，且療效較好。

2 miR-122與丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎在全球范圍內(nèi)患者眾多，但目前仍然缺乏有效的手段對其進(jìn)行預(yù)防和治療[8]。2005年，Jopling等[9]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-122與丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制有一定相關(guān)性，它能夠與HCV-RNA的5′-UTR結(jié)合促進(jìn)HCV的復(fù)制，這是第一個被證明與HCV復(fù)制有關(guān)的miRNA。而新近研究則對上述結(jié)果進(jìn)行了補(bǔ)充：miR-122結(jié)合HCV-RNA的5′-UTN其主要作用是保護(hù)HCV-RNA免受焦磷酸酶——DOM3Z與DUSP11的去磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)HCV-RNA在肝細(xì)胞中的復(fù)制與積累[10]。2008年，Jopling等[11]還發(fā)現(xiàn)miR-122在HCV-RNA的5′-UTN區(qū)有兩個結(jié)合位點(diǎn)，且其能夠直接結(jié)合、作用于這兩個位點(diǎn)刺激HCV的翻譯，在翻譯水平上促進(jìn)HCV的肝臟趨向性。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中Robertes[12]的研究發(fā)現(xiàn)，P蛋白小體LSm1能夠促進(jìn)miR-122對HCV-IRES的刺激，又進(jìn)一步論證了miR-122作用于核糖體刺激HCV的翻譯。在丙型病毒性肝炎預(yù)后恢復(fù)情況的診斷方面，有些學(xué)者認(rèn)為miR-122也有一定“發(fā)言權(quán)”[13]。因此，就目前的研究而言，miR-122對于HCV在人體內(nèi)的復(fù)制與翻譯是必不可少的[14]，這就為丙型病毒性肝炎的治療提供了一個方向——通過對miR-122的作用來抑制HCV在人體內(nèi)的復(fù)制與翻譯。

3 miR-122與非酒精性脂肪肝

隨著人們生活水平的提高，脂肪肝的發(fā)病率逐年攀升。脂肪肝在早期是可逆的，但臨床癥狀不明顯，進(jìn)一步發(fā)展到中、晚期則會出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化，甚至引發(fā)肝癌，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[15]。

miR-122是首先被描述為具有調(diào)節(jié)肝臟脂代謝作用的miRNA。至今多項(xiàng)研究表明，下調(diào)miR-122能夠調(diào)控脂肪酸合酶、3-羥基-3-甲基-戊二酰A還原酶、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c以及膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2等脂質(zhì)代謝相關(guān)水解酶的表達(dá)水平來參與肝臟的脂質(zhì)代謝，從而減少肝臟中甘油三酯的累積[16]。Hu等[17]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，miR-122下調(diào)可抑制TLR4/MyD88/NF-κBp65信號通路來減輕肝細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積和炎癥反應(yīng)，在非酒精性脂肪肝的預(yù)防及治療方面有較大意義。Sombat等[18]的臨床病例分析也得出了相同的結(jié)果，miR-122在非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)高表達(dá)，與肝細(xì)胞脂肪變性程度程度正相關(guān)。這些均提示，miR-122作為臨床非酒精性脂肪肝早期診斷和檢測的標(biāo)志物是可行的。

4 miR-122與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌是臨床上最常見的肝癌病理類型，目前的治療手段主要是手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、栓塞治療以及肝臟移植[19]。但由于原發(fā)性肝細(xì)胞癌早期癥狀不明顯，臨床確診時一般已發(fā)展到中、晚期，這時手術(shù)治療就不再是最佳選擇?？傮w來說，化療在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療中占據(jù)著重要地位。

細(xì)胞周期失調(diào)是癌癥發(fā)生的根本原因，而miRNA能夠靶向調(diào)節(jié)下游基因、蛋白對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，在癌癥的進(jìn)程中意義重大[20]。大量研究發(fā)現(xiàn)，miR-122在肝細(xì)胞癌患者的體內(nèi)表達(dá)下降，與肝細(xì)胞癌的進(jìn)展關(guān)系密切。Ha等[21]的臨床病例分析發(fā)現(xiàn)，miR-122在肝細(xì)胞癌患者的體內(nèi)表達(dá)降低，且相同情況肝細(xì)胞癌患者中，miR-122低表達(dá)組較高表達(dá)組的術(shù)后生存時間顯著縮短。上述研究提示miR-122可以作為肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)診斷的一個重要指標(biāo)。Li等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，miR-122能夠通過下調(diào)B2型核纖層蛋白基因的表達(dá)，來抑制肝癌細(xì)胞的侵襲及遷移；Dai等[23]通過對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒X蛋白能夠下調(diào)癌組織中miR-122的水平，使陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1水平升高，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲。以上研究均提示，miR-122表達(dá)量的變化與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，miR-122有可能作為肝細(xì)胞癌分期、預(yù)后診斷的標(biāo)志物，以及肝細(xì)胞癌分子藥物開發(fā)的靶向物。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，miR-122在人體中能夠通過多種方式抑制乙型肝炎病毒、促進(jìn)丙型肝炎病毒的復(fù)制與翻譯，并參與肝臟代謝與肝細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，與病毒性肝炎的發(fā)生發(fā)展、肝臟中脂肪的積累、肝細(xì)胞癌組織中腫瘤細(xì)胞的侵襲能力密切相關(guān)。對于肝臟來說，miR-122在肝臟相關(guān)疾病的進(jìn)展、治療、康復(fù)、預(yù)后等方面具有重要意義。

目前，還有許多miRNA與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。除上述miR-122，miR-155則明顯促進(jìn)乙型病毒性肝炎和肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，在這兩種疾病的預(yù)防、診斷方面或可考慮與miR-122聯(lián)合應(yīng)用，效果可能會更好[7,24]。此外，miR-146a、miR-548ah等能夠調(diào)節(jié)下游靶基因，促進(jìn)HBV在人體內(nèi)的復(fù)制及翻譯[25]。對于HCV，Sodroski等[26]證明miR-135a能夠直接靶向抑制宿主體內(nèi)多種抗病毒因子，促進(jìn)HCV的復(fù)制；而miR-155則能夠通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞細(xì)胞活性及相關(guān)免疫因子的表達(dá)，來抑制HCV復(fù)制，或可考慮作為抗病毒藥物作用的新的靶點(diǎn)[27]。在Zhang等[28]的研究中，miR-130b與miR-21在肝細(xì)胞癌組織中表達(dá)升高與肝細(xì)胞癌組織的包膜浸潤、TNM分期關(guān)系密切，且二者組合對肝細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確度較高。在另一項(xiàng)研究中，Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)miRNA-873高表達(dá)能夠沉默Nedd4家族反應(yīng)蛋白1，進(jìn)而促進(jìn)糖酵解酶——AKT、mTOR的磷酸化，來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲作用。此外，miR-221、miR-222在腫瘤組織中的高表達(dá)也被證實(shí)與腫瘤的侵襲與遷移能力有關(guān)[30]。因此，它們都有可能成為肝細(xì)胞癌預(yù)后、腫瘤分期進(jìn)展的指標(biāo)，或者抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。

上述miRNA皆與肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。相信隨著對miRNA與肝臟疾病相關(guān)研究的不斷深入，將會發(fā)現(xiàn)miRNA不但有助于肝臟疾病的診斷，并且在肝臟疾病的治療、相關(guān)分子藥物的研發(fā)等方面也具有重大意義。