膀胱癌發(fā)病危險因素及與PET-CT輻射的相關(guān)性

杜光輝 付志剛 薛敏敏

膀胱癌，是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，主要集中在歐美等發(fā)達(dá)國家[1]。在中國，近年來膀胱癌的發(fā)病率和死亡率均有明顯的上升趨勢[2-3]。

Pet-CT(positron emission tomography-computer tomography)全稱為正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描。它利用放射性核素示蹤技術(shù)，分析生物組織器官的血流、功能、代謝變化情況，以精確顯示人體特定器官、組織的代謝狀態(tài)的影像學(xué)技術(shù)，在惡性腫瘤的診斷和預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用[4]。醫(yī)療輻射主要分為檢查輻射和放療輻射，PET-CT作為醫(yī)療檢查輻射，被廣泛應(yīng)用到腫瘤的診斷甚至健康體檢中，其輻射是否會引起惡性腫瘤的發(fā)病或加重一直被人擔(dān)心和恐懼。Pet-CT輻射主要來源于CT本身和放射性藥物18F-FDG，而18F-FDG則是通過尿液排出體外，在膀胱內(nèi)停留的時間較其他器官久，故膀胱所受輻射吸收劑量最大，因此，關(guān)于Pet-CT是否可以誘發(fā)膀胱癌，尚需進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究通過病歷回顧來分析，由于大量研究表明，慢性尿路感染、膀胱結(jié)石、血吸蟲病感染等泌尿系統(tǒng)疾病是膀胱癌的危險因素[5-6]，故本研究選擇患病風(fēng)險較高的泌尿外科作為研究病歷來源。研究過程分為兩大部分。

第一部分：膀胱癌發(fā)病危險因素的研究。從2013～2016年在本院泌尿外科住院患者中篩選優(yōu)質(zhì)病例，記錄這些患者目前膀胱癌患病情況，并追溯其3年前的住院或體檢信息，來推斷哪些因素可導(dǎo)致膀胱癌。由于膀胱癌較其他基礎(chǔ)疾病發(fā)病率低，為了保證足量的膀胱癌病例，故此次研究的第一部分主要采取追溯性回顧研究。

第二部分：Pet-CT對膀胱癌致病的相關(guān)性研究。為2010-2016年在本院泌尿外科所篩選的非膀胱癌患者，在致病高危的年齡段內(nèi)，去除包含第一部分研究所得出的其它危險因素的患者，篩選出符合條件的病例，對比住院期間行PET-CT檢查的患者和未行Pet-CT檢查的患者，統(tǒng)計患者3年后有無膀胱癌發(fā)病的情況。

以上兩階段通過嚴(yán)格的病例篩選，最終納入分析有效病例分別為632例、899例。

1.1.1 膀胱癌發(fā)病危險因素 根據(jù)2013～2016年在泌尿外科住院患者的患病情況，追溯患者3年前的住院或體檢資料，擁有完整的3年前健康信息的患者病例共632例。其中，男性450例、女182例；年齡19～86歲，<40歲114例、40～75歲387例、>75歲131例。3年后所診斷膀胱癌患者101例、未患膀胱癌的患者531例。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①在2013～2016年的所有泌尿外科的住院患者中，擁有完整的3年前的住院或體檢資料的患者；②病歷或體檢資料完整、所需項目齊全、臨床數(shù)據(jù)可靠；③所研究的患者3年前均未檢查過Pet-CT；④回訪時患者或患者家屬配合良好。

1.1.2 Pet-CT對膀胱癌致病的相關(guān)性 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共899例，主要來自2010～2015年在泌尿外科的非膀胱癌患者。其中，男性655例、女性244例；住院之后的3年期間(膀胱癌發(fā)病1個月之前)做過PET-CT檢查的患者共124例，未行PET-CT檢查的患者775例；3年后出現(xiàn)膀胱癌的患者共19例，未患膀胱癌者880例。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為非膀胱癌患者；②年齡段均選在膀胱癌發(fā)病率較高的40歲以上患者；③不含有在第一部分研究所得出的其他膀胱癌危險因素的患者；④回訪時患者已故，但在住院后3年內(nèi)出現(xiàn)膀胱癌的患者；⑤住院前均未曾檢查過Pet-CT；⑥病歷資料完整、所需項目齊全、臨床數(shù)據(jù)可靠；⑦患者或患者家屬院后回訪配合良好。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次PET-CT檢查發(fā)生在確診膀胱癌之后的患者；②病歷資料所包含研究項目不全的患者。

1.2 方法

1.2.1 膀胱癌的發(fā)病危險因素分析 根據(jù)所收集的住院患者臨床資料及出院后的回訪資料，根據(jù)患者3年后的膀胱癌發(fā)病情況進(jìn)行評定。根據(jù)專業(yè)理論知識，結(jié)合臨床經(jīng)驗，所觀察的可能引起膀胱癌發(fā)病的相關(guān)因素共18項，一般情況：性別(X1)、年齡段(X2)、肥胖(X3)、吸煙(X4)、輕-中量飲酒(X5)、大量飲酒(X6)、憂郁易怒(X7)、家族史(X8)。既往病史：高血壓(X9)、糖尿病(X10)。身體狀況：高血糖(X11)、高尿酸(X12)、高膽固醇(X13)、高甘油三酯(X14)、腎功能衰竭(X15)。PET-CT檢查情況：PET-CT(X16)。其中：年齡段X2(1：青年<40歲、2：中年40～59歲、3：高齡≥60歲)；家族史X8(1：無惡性腫瘤史、2：非膀胱癌的惡性腫瘤史、3：直系膀胱癌史)。因變量為膀胱癌發(fā)病X17(0：無膀胱癌、1：有膀胱癌)。所有患者病例數(shù)據(jù)采用統(tǒng)一的表格進(jìn)行收集和記錄，并由本作者親自填寫完成。

1.2.2 Pet-CT與膀胱癌的相關(guān)性 對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非膀胱癌患者，根據(jù)住院后3年期間患者行Pet-CT檢查的有無，分為觀察組(Pet-CT組)和對照組(無Pet-CT組)。根據(jù)3年后是否發(fā)生膀胱癌的情況，分為膀胱癌組、無膀胱癌組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。多因素采用非條件二元Logistic逐步回歸分析，變量淘汰采用條件似然比法；單因素分析采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膀胱癌的發(fā)病危險因素分析結(jié)果

在所分析的632例患者中，膀胱癌患者共101例，占16%；無膀胱癌者531例，占84%。臨床資料比較，見表1～3。

表3 兩組既往史及Pet-CT史結(jié)果比較(例，%)

以膀胱癌發(fā)病X19為因變量，經(jīng)多因素非條件Logistic回歸分析，最終進(jìn)入回歸模型的因素共6個，分別為性別X1、年齡段X2、吸煙X4、大量飲酒X6、家族史X8、高膽固醇X13。因此，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，膀胱癌發(fā)病組與無膀胱癌發(fā)病組相比，在性別、年齡、吸煙、大量飲酒、家族史、高膽固醇方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 影響膀胱癌發(fā)病的危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2 Pet-CT與膀胱癌的相關(guān)性分析結(jié)果

在所分析的非惡性腫瘤的899例病例中，均為不包含第一部分的危險因素(高齡、吸煙、大量飲酒、高膽固醇)的患者，且所有病例均為男性、年齡均大于40歲。其中，Pet-CT組124例，無Pet-CT組775例。最終發(fā)生膀胱癌的患者共19例，其中Pet-CT組確診膀胱癌者4例，占3.2%，無Pet-CT組膀胱癌發(fā)病15例，占1.9%。結(jié)果見表5。

表5 PET-CT與膀胱癌發(fā)生的相關(guān)性統(tǒng)計結(jié)果

由表5可知，行Pet-CT檢查的患者與未行該檢查的患者在膀胱癌的發(fā)病率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，因此，Pet-CT檢查與膀胱癌的發(fā)病無相關(guān)性。

3 討論

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約為5.46/10萬，男多于女，好發(fā)于老年人，其發(fā)病率有隨年齡先增長后減少的趨勢，高發(fā)年齡50～70歲，80歲以后發(fā)病率有所下降[7]。在本次研究的結(jié)果表明：年齡段每提升1個等級，發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險就越高。大量研究表明，吸煙被廣泛認(rèn)為是膀胱癌的獨(dú)立危險因素[8-11]，據(jù)一篇meta分析[12]指出，吸煙者的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險為不吸煙者的2.57倍，且與吸煙量及年限呈正相關(guān)，與初始吸煙年齡呈負(fù)相關(guān)。戒煙后，發(fā)病風(fēng)險降低，戒煙1-4年風(fēng)險降低約30%，戒煙超過25年風(fēng)險降低60%[13]。Shiro等[14]報道，即使在已經(jīng)患膀胱癌的患者中，初次診斷膀胱癌的吸煙者年齡較不吸煙者早6年，而且腫瘤更大、分期更高。

飲酒一直以來都被認(rèn)為是肝癌、胃癌、胰腺癌的危險因素，但對膀胱癌而言，研究結(jié)論并不一致，Zeegers等[15]對30篇流行病研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)飲酒并不直接增加其風(fēng)險。Pelucchi等[16]認(rèn)為飲酒不能增加膀胱癌患病風(fēng)險。宋氏等[17]對20篇世界范圍針對飲酒與膀胱癌相關(guān)性研究的文章進(jìn)行Meta分析得出，重度飲酒(37.5 g/d)能夠增加患膀胱癌的風(fēng)險，但中度飲酒尚無明確證據(jù)證明與其膀胱癌發(fā)病顯著相關(guān)。酒精對膀胱的致癌機(jī)理，可能來自于其代謝產(chǎn)物—乙醛，乙醛能夠損傷DNA，已被列入人類致癌物中[18]。

很多研究[19-21]表明膀胱癌存在明顯的遺傳傾向。在我國，膀胱癌患者的直系親屬患膀胱癌的危險性約為無家族史者的4.43倍[22]。膀胱癌的遺傳傾向在一般人群中主要表現(xiàn)為基因組序列的差異，近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，一種對遺傳變異進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析的方法，自2008首次使用后，先后發(fā)現(xiàn)了多個可影響膀胱癌發(fā)病的基因位點[23-27]，其中CWC27內(nèi)含子中的一個位點5q12.3與中國人的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[28]。

膀胱癌患者男性遠(yuǎn)多于女性，可能與男性比女性更容易接觸吸煙、飲酒、芳香胺等危險因素有關(guān)，但很多研究除去上述危險因素后，男性發(fā)病仍明顯多于女性，可見男性可作為膀胱癌的獨(dú)立危險因素，原因尚不清楚，部分研究者認(rèn)為與雌激素有關(guān)，認(rèn)為雌激素可能抑制膀腕癌發(fā)生。

目前醫(yī)學(xué)界對膽固醇與癌癥的關(guān)系說法不一。惡性腫瘤細(xì)胞增殖時，膽固醇作為癌細(xì)胞的原料，膽固醇的攝取增多、合成加速，因此很多學(xué)者認(rèn)為膽固醇可能增加患癌風(fēng)險[29-30]，但在另一些研究中[31]，膽固醇與肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等的發(fā)病呈明顯的負(fù)相關(guān)，而與膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌等的發(fā)病呈正相關(guān)，膽固醇與惡性腫瘤之間復(fù)雜的相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

電離輻射是一種可以引起物質(zhì)電離的輻射，其能量大、頻率高、穿透力強(qiáng)，輻射強(qiáng)度超過一定限度可破壞人體DNA結(jié)構(gòu)引起癌變。目前人工輻射現(xiàn)已遍及各個領(lǐng)域，主要為醫(yī)療輻射，研究表明，接受放射線治療的患者其膀胱癌發(fā)病率明顯增加[32]。本研究在去除了第一部分研究所得出的高齡、吸煙、大量飲酒、遺傳、高膽固醇危險因素后，對非膀胱癌的男性患者進(jìn)行了病例對照分析，最終結(jié)果表明PET-CT與膀胱癌的發(fā)病率無明顯相關(guān)。

PET-CT的輻射包括CT和PET，CT輻射來源于掃描時的X線；PET輻射來源于18F-FDG放出的γ射線。成人完成一次Pet-CT后，來自CT的輻射劑量約4.8～13.5mSv，PET約3.8～9.0 mSv，總有效劑量為10.3～21.3 mSv，平均(12.8±2.2)mSv，吸收輻射量較大的器官依次為膀胱、心臟、腦、肝及肺[33]。關(guān)于輻射計量與致癌的能力，科學(xué)界尚無統(tǒng)一結(jié)論。有學(xué)者提出線性無閾假說，認(rèn)為輻射導(dǎo)致癌癥概率與所收到的劑量呈線性關(guān)系，微小劑量亦能誘發(fā)癌癥，只是概率較小，并隨著輻射劑量的增加而增高，劑量每增加10 mSv，導(dǎo)致癌癥的概率將增加0.55‰[34]。另有學(xué)者認(rèn)為，輻射劑量只有達(dá)到某一個閾值時才能致癌，且不同生物、不同器官都有不同的閾值，由于PET-CT的輻射劑量較小，因此不被認(rèn)為有致癌風(fēng)險。一篇美國核醫(yī)學(xué)雜志的文章[35]指出，線性無閾假說忽視了機(jī)體組織的保護(hù)性生物反應(yīng)，低劑量的輻射(小于100 mSv)可以刺激生物的適應(yīng)性反應(yīng)，其通過涉及150余個基因的DNA修復(fù)、抗氧化劑的生成、細(xì)胞凋亡、免疫清除受損細(xì)胞等過程對抗癌癥的發(fā)生，并且這種保護(hù)作用還可以抵抗隨著時間推移帶來的外加損害，包括后續(xù)的暴露于更高的輻射所帶來的損害。

本次研究雖保持嚴(yán)謹(jǐn)，但仍有不足，若充分研究PET與膀胱癌的關(guān)系，則需要龐大的健康人群Pet檢查后情況數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性研究。而且輻射對人體的傷害并不會立即發(fā)生，可能在數(shù)年后或在后代身上才能發(fā)生，故本研究所采取的3年觀察期間也有一定局限性。