氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后認知功能的保護作用

楊 雪 栗付民 韓靈龍

肺癌具有較高的死亡率和發(fā)病率，且易于轉(zhuǎn)移[1]。目前，根治性手術(shù)聯(lián)合放化療是肺癌治療的主要手段。與傳統(tǒng)的開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)可以避免胸壁肌肉分裂和肋骨擴散，從而減少疼痛和術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時間，提高生活質(zhì)量[2]。

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手術(shù)的嚴重并發(fā)癥，相關(guān)癥狀包括困惑、焦慮、人格改變和記憶受損等。POCD的發(fā)生延長了患者的住院時間，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了術(shù)后死亡率[3]。POCD的發(fā)病機制不詳，可能與手術(shù)和麻醉過程中炎癥因子的釋放、血腦屏障的受損、以及麻醉過程中缺血再灌注損傷造成的氧化應(yīng)激等因素相關(guān)[4-5]。

氫嗎啡酮(hydromorphone，HM)是一種有效的半合成類阿片鎮(zhèn)痛劑，其結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，主要通過μ-阿片受體發(fā)揮作用，對δ-阿片受體的作用較小。因此，它與其他阿片類藥物具有相同的生理效應(yīng)，包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、快感、瞳孔縮小、胃腸窘迫、胃腸運動減慢、組胺釋放和呼吸抑制[6]。帕瑞昔布(Parecoxib)是COX-2的高選擇性抑制劑，可以降低外周前列腺素的合成以發(fā)揮止痛作用，并有消炎和預(yù)防痛覺過敏的作用[7]。本研究觀察了氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后認知功能的改變情況，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過本院倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。選擇本院2018年1月至2019年12月進行的胸腔鏡下肺癌根治術(shù)老年患者120例，采用隨機數(shù)表法隨機分成4組，氫嗎啡酮組(HM組)、帕瑞昔布組(P組)，聯(lián)合組(U組)和對照組(C組)4組，每組30例。納入標準：①年齡>65歲；②ASA分級Ⅰ～Ⅲ。排除標準：①術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查表MMSE(Minimum Mental State Examination)評分≤23；②患有急性或慢性傳染病；③服用免疫抑制劑等抗炎藥物；④半年內(nèi)出現(xiàn)中風(fēng)或存在其他中樞神經(jīng)癥狀；⑤消化性潰瘍疾??；⑥糖尿病；⑦術(shù)前在ICU>3天；⑧體重指數(shù)(BMI)>35；⑨存在嚴重的視覺或聽覺障礙，或其他原因不能進行相關(guān)測試的；⑩存在術(shù)后認知功能障礙病史或其他精神疾病病史。

1.2 麻醉方法

進入手術(shù)室后，開放靜脈通路，通過心電圖、無創(chuàng)動脈壓、脈搏血氧飽和度和雙頻譜指數(shù)監(jiān)測患者的生命體征。

麻醉誘導(dǎo)：采用舒芬太尼(0.4～0.6 μg/kg)、異丙酚(1.5～2 mg/kg)、咪達唑侖(2～3 mg)、羅庫溴銨(1 mg/kg)或苯磺酸順阿曲庫銨(0.15～0.2 mg/kg)、地塞米松(5～10 mg)。麻醉維持：瑞芬太尼7～10 μg/kg/h，吸入1～2%七氟醚維持麻醉。當(dāng)術(shù)中出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛不充分跡象，如心率或血壓升高時，使用舒芬太尼。順阿曲庫銨0.05 mg/kg每隔30～40分鐘給藥一次?？p合前靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊0.15 mg。

分組：P組和U組患者手術(shù)前20 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布，H組和U組患者手術(shù)結(jié)束前15 min注射10 μg/kg的氫嗎啡酮，C組注入生理鹽水。

1.3 數(shù)據(jù)采集

手術(shù)前一天與所有患者進行了訪談，并收集了相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、BMI、既往病史、手術(shù)時長、麻醉時長、教育史等。記錄術(shù)中和恢復(fù)期低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)發(fā)生情況。并在麻醉前(T0)、手術(shù)結(jié)束(T1)和麻醉結(jié)束(T2)3個時間點獲得靜脈血樣，分離血清后-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-6、TNF-α。分別于術(shù)前1 d及術(shù)后7 d采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[5]評估患者定向力、記憶力及注意力等，總分30分，正常值范圍根據(jù)文化程度不同分別為初中及以上24分、小學(xué)20分、文盲17分，得分低于以上參考值可確定為POCD[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況比較

本試驗共納入患者120例，各組間患者基本情況差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間試驗數(shù)據(jù)存在可比性，詳見表1。

表1 4組患者基本情況比較

2.2 患者術(shù)前1天和術(shù)后7天MMSE評分及術(shù)后POCD發(fā)生率的比較

與術(shù)前1天相比，4組患者術(shù)后第7天MMSE評分顯著下降(P<0.05)。U組POCD的發(fā)生率低于C組(P<0.05)，P組與C組之間、H組與C組之間POCD的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 4組患者術(shù)前1天和術(shù)后7天MMSE評分與POCD發(fā)生率的比較

2.3 患者術(shù)中血清標志物比較

U組患者手術(shù)結(jié)束后IL-6和TNF-α的水平明顯低于對照組(P<0.05)，P組與C組之間、H組與C組之間IL-6和TNF-α水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 4組患者術(shù)中血清標志物比較

3 討論

肺癌發(fā)病率隨年齡增長而升高，目前，根治性手術(shù)聯(lián)合放化療是肺癌治療的主要手段[9]。由于肺癌患者中老年居多，且術(shù)中血流動力學(xué)維持較困難，術(shù)后存在低氧血癥的風(fēng)險較高，因此接受肺癌根治手術(shù)的老年患者是POCD發(fā)生的高危人群[10]。

POCD發(fā)生機制不詳，術(shù)前虛弱、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛和老齡等都是POCD的危險因素。在現(xiàn)研究階段，炎癥反應(yīng)被認為是POCD發(fā)生的最重要機制。動物研究發(fā)現(xiàn)，抑制炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵酶、使用炎癥因子拮抗劑、調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)體液可以減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善認知障礙[11]。

本研究結(jié)果顯示，氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布可以有效降低老年患者胸腔鏡下肺癌根治術(shù)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，并降低POCD的發(fā)病率。

帕瑞昔布是COX-2的高選擇性抑制劑，相較于傳統(tǒng)非淄類抗炎藥物，具有更小副作用，同時可以抑制炎癥反應(yīng)以及預(yù)防痛覺過敏，在術(shù)后鎮(zhèn)痛中扮演著重要的角色。但是非甾類抗炎藥物的鎮(zhèn)痛作用存在峰值效應(yīng)，這在一定程度上影響了這類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的主要地位，因此阿片類藥物聯(lián)合非甾類抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用很好地彌補了非甾類抗炎藥物鎮(zhèn)痛不足的缺點，同時發(fā)揮非甾類抗炎藥物對炎癥的抑制效果。氫嗎啡酮是一種半合成的高效阿片受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛效果好，副作用相較于其他阿片類藥物小等優(yōu)點。因此帕瑞昔布聯(lián)合氫嗎啡酮可以很好地抑制術(shù)中炎癥因子，同時為術(shù)后鎮(zhèn)痛打下良好基礎(chǔ)。因此我們認為氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布降低了手術(shù)的炎癥刺激并提供了良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，是認知功能保護作用的機制之一。

綜上所述，氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布對老年患者胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后認知功能具有保護作用。