性激素對慢性腎臟病女性患者的影響*

周 圓,洪 琪 綜述,王 琛 審校

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海 200021

慢性腎臟病(CKD)是繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤之后又一嚴重危害人類健康的疾病。近年來，CKD患病率逐年上升，全球一般人群患病率已高達14.3%[1]，發(fā)病率也呈現(xiàn)不斷上升之勢。

CKD患者中女性的發(fā)病率高于男性(美國2011-2012年CKD發(fā)病率：女性為7.8%、男性為5.9%；中國上海浦東2008-2013年CKD發(fā)病率：女性為14.69%、男性為6.77%)[2-3]，但終末期腎臟病(ESRD)的患者中男性高于女性，存在明顯的性別差異。與女性相比，男性患者從CKD進展到ESRD的速度更快，死亡風險更大[4]。上述這些現(xiàn)象提示，性激素在CKD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。本文就CKD女性患者性激素紊亂的現(xiàn)狀及性激素對CKD進程的影響做一簡要概述。

1 CKD對女性性激素的影響

1.1女性生理狀態(tài)下的性激素水平 在正常生理狀態(tài)下，促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖刺激垂體前葉在月經(jīng)周期的卵泡期釋放卵泡刺激素(FSH)，F(xiàn)SH誘導卵泡的生成導致雌激素水平逐漸升高。在月經(jīng)周期的中期，促黃體生成素(LH)達到峰值誘導排卵，其中卵母細胞釋放到輸卵管中，卵泡膜細胞及顆粒細胞生成黃體。在黃體期，黃體分泌孕酮和雌激素，抑制LH和FSH的釋放。如果沒有懷孕，黃體退化，孕酮和雌激素水平下降。催乳素(PRL)是一種由垂體前葉分泌的性激素，主要負責乳房和乳汁的發(fā)育，同時在哺乳期抑制排卵。

1.2CKD女性的性激素水平 腎臟在女性性激素的調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色。在CKD的病程中，腎臟可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸來調(diào)節(jié)女性性激素。腎損傷的程度與下丘腦-垂體-卵巢軸的破壞程度有一定的相關(guān)性。既往臨床研究大部分是針對ESRD期女性，隨著CKD的進展，下丘腦的GnRH脈沖式釋放消失，導致LH和FSH分泌受損[5]，這二者的失調(diào)導致雌激素分泌高峰的消失。下丘腦的GnRH脈沖式釋放失調(diào)的原因雖然尚不清楚，但與CKD女性因腎臟清除率下降、多巴胺對PRL抑制作用敏感性下降等導致的PRL水平升高密切相關(guān)[6]，高水平PRL是抑制下丘腦GnRH分泌的原因之一。促性腺激素及卵巢激素分泌缺乏周期性，可導致雌激素水平持續(xù)平穩(wěn)，最終導致無排卵。這些都是導致CKD女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、生殖功能下降的原因。但有研究顯示，CKD患者的卵巢儲備并未明顯減少[7]，因此部分透析患者可恢復月經(jīng)、排卵和生育能力。此外，CKD女性的FSH和LH水平可能處于正常或升高狀態(tài)[8]，但與健康女性月經(jīng)中期的LH峰值相比水平更低，可能是由于相對低水平的雌激素反饋作用所致。

1.3CKD女性的生育現(xiàn)狀 CKD女性的生殖能力和月經(jīng)情況與健康女性相比，都有不同程度的減退。CKD3～5期的女性患者中，64%～75%的育齡期女性會出現(xiàn)月經(jīng)減少、甚至閉經(jīng)或只有不規(guī)則的無排卵月經(jīng)[9]，平均絕經(jīng)年齡較健康女性提前5年。雖然CKD對下丘腦-垂體-卵巢軸的影響被認為是可逆的，但透析女性患者中仍有23.1%存在閉經(jīng)[10]，一般受孕概率小、生育率明顯下降。即使妊娠，妊娠期間的高凝狀態(tài)、免疫活動都有可能使腎功能不全惡化，還可能導致不良妊娠結(jié)局，不良妊娠結(jié)局的風險，包括先兆子癇、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限，甚至是新生兒死亡，都隨著腎功能的減弱而增加。CKD患者妊娠期出現(xiàn)先兆子癇的風險是健康女性的10倍，早產(chǎn)嬰兒的風險高出6倍[11]。此外，CKD患者無論男女都存在性欲減退、性交能力減弱等情況[12]。生活質(zhì)量低下與性激素紊亂也有關(guān)聯(lián)。

2 性激素對CKD的影響

雖然女性CKD發(fā)病率高于男性，但一項包含200萬例參與者的薈萃分析結(jié)果顯示，女性腎臟替代治療(RRT)的發(fā)生率和患病率低于男性[13]。由此推測可能是絕經(jīng)前女性的雌激素發(fā)揮保護腎臟作用，也可能是低睪酮水平對腎臟的損傷比男性更輕所致。以往的大多數(shù)研究都集中在雌激素、睪酮與CKD的關(guān)系上，近年來，LH、FSH、PRL與CKD的相關(guān)性也逐漸被發(fā)現(xiàn)[14-34]。這些研究都說明，腎臟是CKD患者性激素的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，性激素的紊亂反過來也會影響CKD的進展。

2.1雌激素對腎臟的影響 雌激素是一種具有廣泛生物活性的類固醇激素，主要以E2、雌酮(E1)、雌三醇(E3)等形式存在，其中E2的生物活性最強，也是育齡女性最主要的雌激素。絕經(jīng)前女性的E2 95%是由卵泡分泌，進入血液形成循環(huán)雌激素，在靶器官如子宮、腎、心臟、骨等發(fā)揮作用。E2在循環(huán)中有15%轉(zhuǎn)化為E1，循環(huán)中的雌激素約2%呈游離狀態(tài)，約60%與清蛋白結(jié)合，約40%與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合。

雌激素一直以來被認為是性腺功能評估的指標，但雌激素除了對生殖系統(tǒng)起作用外，還參與了雌激素受體(ER)分布組織器官中的各種生理和病理活動。雌激素受體主要有ERβ和ERα，ERβ主要分布于腎臟、腦、結(jié)腸等，ERα主要分布在肝臟，而心血管系統(tǒng)、骨骼等組織中ERα和ERβ都有分布。雌激素通過分布在各臟器的ER介導細胞核內(nèi)基因表達，發(fā)揮經(jīng)典途徑的核效應(yīng)，也通過MAPK、mTOR、EPK等多條通路發(fā)揮快速但短暫的核外啟動途徑[14]。

多種腎損傷的動物模型中都發(fā)現(xiàn)雌激素可延緩腎臟中細胞凋亡和纖維化過程的進展，這與E2能產(chǎn)生內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)、改善組織缺血再灌注損傷、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、抗炎、抗氧化等多種延緩腎纖維化的機制有關(guān)。

2.1.1雌激素與腎臟組織細胞 E2具有保護腎小球足細胞、系膜細胞的作用。ERα和ERβ在腎臟系膜細胞中有表達，E2可以正向調(diào)節(jié)ER亞型的表達，維持系膜細胞對雌激素的反應(yīng)性。CATANUTO等[15]通過對糖尿病db/db小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，E2通過ER依賴方式阻止肌動蛋白重塑和凋亡來保護糖尿病足細胞損傷，并進一步通過足細胞特異性ERα基因敲除小鼠研究，揭示E2對糖尿病足細胞的保護作用可能是通過誘導足細胞中ERβ表達的增加、改變ER亞型比例來實現(xiàn)。任瑋等[16]通過E2刺激小鼠腎足細胞系MPC5的研究發(fā)現(xiàn)，E2可通過結(jié)合ERα或者ERβ抑制腎足細胞酪氨酸磷酸酯酶(PTPR)O表達，介導JAK/STAT信號通路失活，促進腎小球足細胞增殖。

E2還是保護內(nèi)皮功能和血管平滑肌的重要因素，E2給藥可增加血管舒張反應(yīng)[17]。另外，PEI等[18]發(fā)現(xiàn)，E2可以通過恢復受損血管的凝血能力和止血作用，抑制尿毒癥毒素引起的炎癥并減輕尿毒癥毒素相關(guān)的出血和血栓形成，從而保護腎臟血管內(nèi)皮功能。

2.1.2雌激素與氧化應(yīng)激 E2具有減輕腎組織氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。NISHI等[19]使用選擇性ER調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬處理去卵巢的免疫復合物型腎小球腎炎(ICGN)小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，刺激ERα可以增加脂肪酸β氧化酶的表達而減弱蛋白尿誘導的炎癥小體激活，減少線粒體氧化應(yīng)激，具有保護腎小管的作用。OZDEMI等[20]切除腎血管性高血壓(RVH)SD大鼠的卵巢，予以ERα或ERβ激動劑后，發(fā)現(xiàn)兩種受體激動劑均能增加細胞抗氧化作用，且ERβ還具有能夠保護血流受阻腎臟的功能。在甲氨蝶呤(MTX)誘導的腎損傷中，用E2、G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPER)激動劑G-1共孵育處理可使MTX誘導的上皮細胞細胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性明顯增加、丙二醛(MDA)水平降低。說明ER激動劑對MTX誘導的腎臟上皮細胞有抗氧化的保護作用[21]。崔銀芳等[22]發(fā)現(xiàn)，將血管平滑肌細胞與E2及GPER激動劑G-1共孵育，具有抑制H2O2下調(diào)GPER mRNA和蛋白表達的作用，證明雌激素依賴GPER發(fā)揮抗血管平滑肌細胞氧化應(yīng)激性衰老效應(yīng)。

2.1.3雌激素與RAS RAS由ACE-AngⅡ-AT1R、ACE2-Ang(1～7)-MasR兩條關(guān)鍵軸相互制約維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，雌激素是參與調(diào)節(jié)RAS經(jīng)典與非經(jīng)典途徑的重要影響因素。有研究證明，在經(jīng)典RAS中，雌激素可明顯上調(diào)AT2R在大鼠、小鼠腎臟中的表達，下調(diào)AT1R/AT2R，抑制醛固酮及腎素表達，發(fā)揮雌激素的保護作用[23]。在非經(jīng)典RAS中，實驗證實雌激素能逆轉(zhuǎn)ACE2活性，減輕腎小球硬化。LEE等[24]通過兩腎一夾(2K1C)腎血管性高血壓大鼠模型研究E2與RAS表達的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)雌性大鼠腎小管間質(zhì)炎癥程度較輕，腎髓質(zhì)組織中ACE表達抑制，而ACE2、MasR、Ang1～7表達增強，推測雌激素對腎小管非經(jīng)典RAS表達增強起調(diào)節(jié)作用。

2.1.4雌激素與缺血再灌注 E2具有改善腎臟組織灌注的作用。SINGH等[25]通過動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過參與腎臟過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)γ的作用能改善大鼠的缺血再灌注損傷，保護腎臟。吳志明等[26]認為，雌激素相關(guān)受體(ERR)γ主要在腎小管表達，腎臟組織缺血或炎癥損傷時ERRγ將會明顯減少。常越辰等[27]發(fā)現(xiàn)，GPER可以調(diào)控PI3K-AKT-eNOS通路，增加血清NO水平，減少腎葉間動脈的收縮，降低腎臟缺血再灌注損傷。在缺血再灌注損傷模型中，E2能通過α-ER-PaPEs通路迅速地刺激eNOS產(chǎn)生活性[28]，實現(xiàn)改善組織灌注的作用。

2.2睪酮對腎臟的影響 雖然研究發(fā)現(xiàn)睪酮與CKD女性的腎功能沒有直接關(guān)聯(lián)[29]，但研究證實低血清睪丸激素水平與胰島素抵抗、代謝綜合征、動脈粥樣硬化和高死亡風險之間存在一定的關(guān)聯(lián)。SHIRAKI等[30]觀察了115例絕經(jīng)后透析女患者，與32例無CKD病史的絕經(jīng)后女性對比后發(fā)現(xiàn)，接受透析的絕經(jīng)后女性睪酮水平更低，其中低于睪酮檢測下限的部分觀察對象，其動脈硬化相關(guān)指標(頸動脈內(nèi)膜中層厚度和心踝血管指數(shù))均高于睪酮水平高于檢測下限的患者。推測絕經(jīng)后女性血液透析患者血清睪酮水平異常降低，并與動脈粥樣硬化有關(guān)。

2.3黃體生成素對腎臟的影響 LH是一種重要的促性腺激素，也是促血管生成激素，有助于調(diào)節(jié)生殖器官中生理性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達。在腎臟的皮質(zhì)和髓質(zhì)中均存在LH受體。VEGF有助于調(diào)節(jié)腎臟的血管生成和血管通透性，并參與纖維化因子的調(diào)節(jié)。MUTHUSAMY等[31]證明了在牛和豬腎臟中，LH和VEGF之間存在明顯的線性關(guān)系，推測LH可能有助于調(diào)節(jié)生殖器官中VEGF的表達。

2.4促卵泡生成素對腎臟的影響 ZHANG等[32]在腎小管上皮細胞檢測到功能性卵泡刺激素受體。在絕經(jīng)后女性標本檢測中發(fā)現(xiàn)，高循環(huán)FSH水平促進了腎小管間質(zhì)纖維化的表型，其特征是24 h尿蛋白/肌酐比值、血清肌酐、血清尿素氮和細胞外基質(zhì)沉積增加。在HK-2細胞體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH增加了促纖維化介質(zhì)(IV型膠原、纖維連接蛋白和PAI-1)的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，可能是通過akt/gsk-3β/β-catenin途徑發(fā)揮促腎小管間質(zhì)纖維化的作用。FSH還激活巨噬細胞極化并募集巨噬細胞以加重腎損傷。

2.5泌乳素對腎臟的影響 在CKD患者中，由于泌乳素的生成量增加和清除率降低，功能性高泌乳素血癥成為CKD常見的繼發(fā)疾病。在非透析期的CKD患者中高泌乳素血癥發(fā)病率在20%～30%，而在透析患者可高達80%[33]。SERRET-MONTAYA等[34]對CKD 4～5期的青少年做了為期一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)CKD青少年的月經(jīng)失調(diào)與高泌乳素血癥密切相關(guān)。

此外，高泌乳素水平會降低NO的生物利用度和eNOS的活性，增加氧自由基產(chǎn)生，對CKD患者血管內(nèi)皮功能、心血管事件風險和病死率都有直接影響。一項隊列研究評估了457例非透析CKD患者和173例血液透析患者的內(nèi)皮功能、動脈硬化和泌乳素水平，結(jié)果顯示，在非透析CKD患者中，觀察到PRL每升高10 ng/mL，其心血管事件的風險增加27%，并且與動脈硬化有關(guān)；在進行血液透析的患者中，PRL每升高10 ng/mL，心血管和全因病死率分別增加12%和15%[35]。

3 小 結(jié)

CKD的發(fā)生和發(fā)展存在性別差異。CKD是多基因參與、多表型的復雜疾病，單靶點的藥物治療難以得到理想效果，目前缺乏有效抗腎纖維化的生物、化學藥物。雖然性激素及其受體通過腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎癥等多種病理生理途徑在腎損傷過程中發(fā)揮一定的作用，但性激素與CKD相互作用的機制和途徑仍未被全面、系統(tǒng)地研究透徹，CKD女性的激素水平紊亂不僅僅有加速CKD進展的潛在風險，更有脂代謝、骨代謝異常和心血管事件發(fā)生率升高等風險?？紤]到治療獲益與不良反應(yīng)的利弊權(quán)衡，臨床上鮮見有給予外源性激素干預治療CKD女性激素水平紊亂的研究。中醫(yī)藥在防治腎間質(zhì)纖維化、調(diào)節(jié)性激素方面都具有一定的療效和應(yīng)用前景，筆者希望在進一步深入探索性激素與女性CKD相互作用的研究中，發(fā)掘多靶點治療的藥物和方法，在調(diào)節(jié)CKD患者激素水平、改善生活質(zhì)量的同時，對慢性腎臟病的防治也有重要意義。