藥師參與1例服用伏立康唑產(chǎn)生不適的病例分析

林毅峰

摘要：目的 通過(guò)對(duì)1名服用伏立康唑過(guò)程中產(chǎn)生全身大汗、肌肉緊張、表情痛苦，指壓腹部痛苦不適的患者進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。方法 82歲男性患者，入院診斷為高血壓、肺部感染、腦出血后遺癥等疾病，治療過(guò)程中使用伏立康唑抗真菌治療，產(chǎn)生不良反應(yīng)，參閱相關(guān)文獻(xiàn)及工具書，對(duì)病例進(jìn)行分析。結(jié)果 用藥三天，均有全身大汗、肌肉緊張、表情痛苦的癥狀，伏立康唑的不良反應(yīng)可能性不大，很有可能是藥物相互作用的情況。結(jié)論 伏立康唑抗真菌治療效果顯著，但用于并發(fā)癥多的老年人，藥物的相互作用，有可能會(huì)引起全身大汗、肌肉緊張、表情痛苦等不適，在實(shí)際藥物治療中應(yīng)當(dāng)考慮此不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

關(guān)鍵詞：伏立康唑;痛苦不適;不良反應(yīng);病理分析

【中圖分類號(hào)】R4???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A???????????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）12--01

伏立康唑（voriconazole）主要用于念珠菌、新生隱性球菌、曲霉菌、克魯斯念珠菌等真菌引起的感染，具有抗菌譜廣、生物利用度高且可通過(guò)血腦屏障等特點(diǎn)。該藥物治療時(shí)耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、視覺障礙等，目前報(bào)道伏立康唑引起全身大汗、肌肉緊張、表情痛苦等不適癥狀的文獻(xiàn)極少?，F(xiàn)對(duì)1例服用伏立康唑產(chǎn)生全身大汗、肌肉緊張、表情痛苦等不適的病例進(jìn)行分析，具體如下。

1 病史及材料摘要

患者，男，82歲，體重42kg，有高血壓病史，癲癇發(fā)作史，否認(rèn)已知藥物及食物過(guò)敏史，長(zhǎng)期有慢性咳嗽、咳痰史，偶有活動(dòng)后氣促癥狀。2020年03月26日，轉(zhuǎn)入我院進(jìn)行腦出血后遺癥康復(fù)治療。2020年4月20日開始給予伏立康唑膠囊抗真菌治療，連續(xù)服用伏立康唑三天，用藥三天，均有全身大汗、肌肉緊張等癥狀，每次均持續(xù)1～3min，能自行緩解，但很快再次出現(xiàn)上述癥狀，指壓腹部有痛苦不適，停用該藥當(dāng)天，以上癥狀逐漸減少發(fā)作次數(shù)，過(guò)后不再出現(xiàn)癥狀。

查體（2020/03/27）：T36.5℃，脈搏71次∕min，呼吸19次∕min，收縮壓122 mmHg，舒張壓63mmHg，血氧飽和度99%，神志清楚，失語(yǔ)，癡呆，檢查欠合作，兩肺聽診呼吸音粗，左下肺聞及少許痰鳴音，兩肺未聞及明顯干啰音，心率82次∕min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，腹軟，留置胃造瘺管，管周皮膚無(wú)滲血、滲液，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)浮腫，雙足趾見少許散在淡紅色皮疹，部分形成水泡。

血生化（2020/03/27）：肌酐110.20μmol/L↑。尿素氮8.98mmol/L↑，白蛋白35.50g/L，前白蛋白193.00mg/L↓，肌紅蛋白122.00ng/mL↑，C反應(yīng)蛋白3.30mg/L。

急查（2020/04/22） ：肌酸激酶241.30U/L↑，磷0.80mmol/L↓，白蛋白35.50g/L，前白蛋白193.00mg/L↓，肌紅蛋白128.91ng/mL↑，C反應(yīng)蛋白26.40mg/L↑，a-淀粉酶56.9U/L，尿蛋白酶130U/L.

全腹部CT平掃（2020/04/22）：①胃前壁造瘺術(shù)后改變;②膀胱結(jié)石;③前列腺鈣化;

2 藥師分析與建議

全腹部CT平掃發(fā)現(xiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍密度增高影：有骨化性肌炎的可能。檢查結(jié)果（2020/04/21）：肌酸激酶241.30U/L↑，肌紅蛋白128.91ng/mL↑，C反應(yīng)蛋白26.40mg/L。肌酸激酶的正常參考值為：成人男性50.0～200.0U/L，成年女性40.0～180.0U/L，參考正常值，有骨骼肌溶解的可能性;肌紅蛋白對(duì)比檢查結(jié)果（2020/03/27）有所上升，有骨骼肌病變的可能性，但指征不明顯。

伏立康唑廣泛被肝細(xì)胞CYP的同工酶代謝，主要的作用酶為CYP2C19與CYP3A4，體外研究表明伏立康唑抑制這3種酶。至今鑒定出8個(gè)代謝物，其中最主要的為N-氧化代謝物，占循環(huán)系統(tǒng)中代謝物的72%，并且它還抑制其它CYP2C19和CYP3A4作用物的代謝。單劑量靜脈注射伏立康唑，80%的藥物是以代謝物出現(xiàn)在尿中，24%在便中;口服伏立康唑，則為83%和22%。伏立康唑的消除半衰期依賴于劑量，單劑量口服200mg，12h后服用單劑量400mg時(shí)，消除半衰期為6h。

橫紋肌溶解癥（rhabdamyolysis RML）是一組由于各種原因所致的骨骼肌損傷、細(xì)胞膜破壞、細(xì)胞內(nèi)容物釋放入血液中的臨床綜合征，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰竭（ARF）。從直接肌肉傷到先天性肌細(xì)胞代謝異常的很多原因均可導(dǎo)致RML，乙醇或者藥物濫用、擠壓傷、癲癇發(fā)作為最常見病因。降脂藥阿托伐他汀是羥甲戊二酰輔酶A（HMG2CoA）還原酶抑制劑對(duì)橫紋肌有直接毒性作用，可致橫紋肌溶解。阿托伐他汀主要經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，伏立康唑與阿托伐他汀合用，抑制肝藥酶CYP3A4的作用，導(dǎo)致阿托伐他汀藥物血藥濃度升高，可能會(huì)引起RML。

綜上所述及參考各項(xiàng)指標(biāo)，該患者雖未達(dá)到橫紋肌溶解癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是因?yàn)榛颊哂邪d癇發(fā)作史，甲狀腺功能減退癥，同時(shí)服用伏立康唑和阿托伐他汀，這些都是易引起RML的因素。建議立即停用伏立康唑;如病情需要，必須使用伏立康唑抗真菌治療時(shí)，可以使用不經(jīng)CYP酶系統(tǒng)代謝的降脂藥物代替阿托伐他汀。

3討論

總之，伏立康唑作為治療老年重癥患者不良反應(yīng)較常見。因此臨床在應(yīng)用伏立康唑時(shí)應(yīng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，充分了解藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及藥物相互作用，合理調(diào)整治療方案。

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