卵巢癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的研究進(jìn)展

張志瓊,吳興浪 綜述,龔建平△ 審校

1.重慶市江津區(qū)婦幼保健院婦科，重慶 402260；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，起病隱匿，肝臟是其最常見(jiàn)的實(shí)體轉(zhuǎn)移器官。隨著結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者通過(guò)外科手術(shù)治療后生存率不斷升高，對(duì)初診晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行外科手術(shù)治療成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為初診晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者不宜行手術(shù)治療，但近年來(lái)隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、三維可視化技術(shù)的應(yīng)用、多學(xué)科診療模式的興起，這類患者的手術(shù)安全性得到了保障且手術(shù)治療的預(yù)后明顯改善。本文就卵巢癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 卵巢癌及其肝轉(zhuǎn)移概況

卵巢癌起病隱匿，病程進(jìn)展較快，缺乏有效的篩查手段，90%以上均為上皮性癌[1]。據(jù)全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2020年全球共有31.4萬(wàn)例卵巢癌新發(fā)病例，20.7萬(wàn)例死亡病例，發(fā)病率為3.4%，病死率為4.7%[2]。超過(guò)70%的卵巢癌患者初診時(shí)已為晚期[國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期Ⅲ/Ⅳ期]，預(yù)后較差，已喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)[3-4]。早期卵巢癌的5年生存率與晚期相比差異明顯，F(xiàn)IGO分期Ⅰ期患者5年生存率可達(dá)90%，Ⅱ期約為80%，Ⅲ/Ⅳ期患者僅為30%～40%，甚至更低，且多數(shù)患者死于卵巢癌復(fù)發(fā)耐藥[5-7]。目前，以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，實(shí)施滿意的CRS，最大限度切除腫瘤是治療原發(fā)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌的關(guān)鍵。

肝臟是晚期卵巢癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處實(shí)體轉(zhuǎn)移器官(57%)，其次為肺(38%)、骨(4%)和腦(1%)[8]。有研究表明，在因卵巢癌死亡的患者中，50%以上在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，并且轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越多預(yù)后越差[9-10]。近年來(lái)隨著研究的深入，晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌合并轉(zhuǎn)移病灶不再是手術(shù)治療的禁忌證。已有大量研究表明，對(duì)卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的患者行外科手術(shù)治療是安全有效的，且可改善患者預(yù)后[11-13]。此外，2015版《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)卵巢癌指南》推薦,為達(dá)到滿意的治療效果，可根據(jù)需要切除部分肝臟、膽囊、胰尾、膈肌等[14]。無(wú)肉眼殘留病灶的CRS是保證卵巢癌患者預(yù)后的決定性因素，且無(wú)肉眼殘留病灶肝切除是CRS的一個(gè)重要組成部分，有文獻(xiàn)報(bào)道在晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者中，當(dāng)有10%的患者進(jìn)行無(wú)肉眼殘留病灶的CRS時(shí)，可使患者的總體生存率提高5.5%[15]。

2 卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的診斷

對(duì)初診或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者均應(yīng)遵循其基本診療流程，具體可參考《卵巢癌診療規(guī)范(2018年版)》，避免漏診、誤診，精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢癌的術(shù)前臨床分期、患者體能狀態(tài)評(píng)估、手術(shù)方案制訂等。對(duì)于同時(shí)存在肝臟占位性病變的患者，應(yīng)明確該病變?yōu)槁殉舶┺D(zhuǎn)移灶還是肝臟原發(fā)病灶，需與原發(fā)性肝癌相鑒別。鑒別要點(diǎn)如下：(1)卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者通常肝功能較好，一般無(wú)肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)肝臟疾病，而原發(fā)性肝癌則相反，需常規(guī)行肝功能、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗原及抗體篩查；(2)篩查甲胎蛋白(AFP)，晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者的糖類抗原125(CA125)水平均明顯升高(大于正常值2倍以上)，但AFP水平卻在正常范圍內(nèi)[15]；(3)晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)常規(guī)行上腹部增強(qiáng)CT或磁共振成像(MRI)檢查以評(píng)估轉(zhuǎn)移情況，必要時(shí)應(yīng)用肝臟特異性MRI對(duì)比劑釓塞酸二鈉明確占位性病變性質(zhì)，而不僅僅是用常規(guī)的超聲檢查評(píng)估上腹部病變[16-17]；(4)必要時(shí)PET-CT、穿刺活檢、腹腔鏡探查等亦可進(jìn)行鑒別。

3 卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的方式及臨床特征

卵巢癌肝轉(zhuǎn)移具有多種轉(zhuǎn)移方式，包括腹膜種植轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。不同的轉(zhuǎn)移方式腫瘤學(xué)特征不同，手術(shù)方案、預(yù)后也均有所不同。腹膜種植轉(zhuǎn)移作為最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，通常可導(dǎo)致肝包膜、肝腎隱窩、肝膈之間(右半膈至肝包膜間)的腫瘤種植，其可能是由卵巢癌細(xì)胞隨腸道蠕動(dòng)、腹水連續(xù)順時(shí)針運(yùn)動(dòng)所致，此類轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為40%～90%，此種轉(zhuǎn)移方式不累及肝臟實(shí)質(zhì)，按FIGO分期屬Ⅲ期(區(qū)域性播散)[4,16,18]。膈肌轉(zhuǎn)移在晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌中發(fā)生率很高，為20%～40%，有時(shí)甚至高達(dá)91%，根據(jù)其浸潤(rùn)深度可分為膈腹膜、腹膜下間隙、膈中心腱和胸膜表面轉(zhuǎn)移[19-20]。通常右側(cè)膈肌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率比左側(cè)大，且一旦出現(xiàn)右側(cè)膈肌轉(zhuǎn)移，80%的患者會(huì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)膈肌轉(zhuǎn)移[20]。在卵巢癌的早期階段亦可出現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移，其病灶大小不一，可為單發(fā)或多發(fā)，以彌散的多結(jié)節(jié)病灶為主，包括粟粒狀與非粟粒狀結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)較緩慢，肝區(qū)癥狀往往較輕，部分患者肝區(qū)觸診可捫及質(zhì)地較硬的小結(jié)節(jié)[16,21]。此外，腹膜轉(zhuǎn)移灶還可直接穿透肝包膜，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，目前對(duì)這一情況暫無(wú)明確定義，有文獻(xiàn)將其定義為肝實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)深度≥2 cm的腹膜種植轉(zhuǎn)移[11]，此類轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為23%，常見(jiàn)于未行無(wú)肉眼殘留病灶CRS的FIGO分期Ⅰ期高齡患者[16]。

血行轉(zhuǎn)移作為卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的一種方式，其發(fā)生率(18%)遠(yuǎn)低于腹膜種植轉(zhuǎn)移，但其可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)受累，按FIGO分期劃分已屬于卵巢癌的最晚期(ⅣB期)，預(yù)后差[16]。需要注意的是，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶位于肝腎隱窩或肝膈之間時(shí)，如腫瘤突向肝實(shí)質(zhì)生長(zhǎng)，術(shù)前影像學(xué)檢查極易誤診為肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，但術(shù)中探查證實(shí)為腹腔種植轉(zhuǎn)移(肝外)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的另一種方式，可導(dǎo)致肝門淋巴結(jié)受累，其發(fā)生率約為15%，其也是卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16，22]。術(shù)前CT檢查即可評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但術(shù)中探查亦不容忽視。

4 卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)估

精確的術(shù)前評(píng)估是保障手術(shù)安全的重要措施。卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)估可借鑒肝癌肝切除的術(shù)前綜合評(píng)估原則[23]，主要包括以下3個(gè)方面，(1)診斷、分期和手術(shù)適應(yīng)證的確定，診斷和分期前文已提及，此處強(qiáng)調(diào)三維可視化技術(shù)的應(yīng)用，卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的肝切除術(shù)屬于復(fù)雜的肝腫瘤切除術(shù)，僅對(duì)二維圖像(CT/MRI)進(jìn)行人為抽象的立體重建顯然會(huì)因經(jīng)驗(yàn)、能力不足等問(wèn)題對(duì)腫瘤生長(zhǎng)部位、毗鄰血管等造成誤判，而三維可視化技術(shù)能將肝臟、血管、腫瘤的形態(tài)、空間分布等直觀、準(zhǔn)確地展示出來(lái)[24-25]。肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移與突向肝實(shí)質(zhì)的種植轉(zhuǎn)移灶在二維圖像上易造成誤診，但在三維可視化技術(shù)下可大大減少此類錯(cuò)誤。針對(duì)卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)適應(yīng)證有文獻(xiàn)報(bào)道如下：能夠達(dá)到手術(shù)后殘留灶最大徑<1 cm(只有明確殘留灶最大徑<1 cm施行肝切除才有意義)；單純肝轉(zhuǎn)移或存在肝外轉(zhuǎn)移病灶，且肝外轉(zhuǎn)移病灶能夠切除；肝轉(zhuǎn)移病灶為孤立性結(jié)節(jié)或局限于肝的一段或一葉，如涉及左右兩肝葉、侵犯肝門部結(jié)構(gòu)及腔靜脈主干的患者不考慮肝切除；患者全身情況較好，心、肺、肝、腎功能均在正常范圍內(nèi)；無(wú)肝切除的其他禁忌證[26-27]。(2)全身狀況及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括術(shù)前體力狀況評(píng)估[(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組-患者體力活動(dòng)狀態(tài)(ECOG-PS)評(píng)分已成為公認(rèn)的體力評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)]、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估[營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分簡(jiǎn)表2002(NRS2002)和主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)定量表(PG-SGA)均可采用]，以及重要器官功能狀況評(píng)估(對(duì)心、肺、腎等進(jìn)行功能評(píng)估)。有研究表明，ECOG-PS評(píng)分2～4分的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高[28]。(3)腫瘤可切除性評(píng)估，包括肝臟基本功能的評(píng)估和監(jiān)測(cè)，肝臟儲(chǔ)備功能量化評(píng)估分級(jí)(Child-Pugh分級(jí))和終末期肝病模型(MELD)評(píng)分作為常見(jiàn)的評(píng)價(jià)項(xiàng)目可互為補(bǔ)充，且Child-Pugh分級(jí)C級(jí)、MELD評(píng)分>11 分的患者是肝切除手術(shù)的禁忌證[23]。此外還包括肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估(吲哚菁綠排泄試驗(yàn))、基礎(chǔ)肝病狀況評(píng)估(肝炎病毒復(fù)制狀態(tài)、肝硬化程度等)、基于手術(shù)規(guī)劃的殘余肝臟功能評(píng)估[預(yù)留肝臟體積(FRLV)與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積(SLV)之比]。對(duì)卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)在術(shù)前準(zhǔn)確診斷、制訂個(gè)體化手術(shù)治療方案和規(guī)劃合理的手術(shù)入路，充分確保手術(shù)安全性。

5 卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療

5.1可切除卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療 首先應(yīng)明確的是，晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療無(wú)論是肝部分切除、腹膜種植灶切除、淋巴結(jié)廓清，均屬于CRS的范疇。開(kāi)腹手術(shù)可能比腹腔鏡手術(shù)更合適，切口可采取肋緣下斜切口、反“L”形切口或從劍突到恥骨聯(lián)合的腹部正中切口[16，21]。由腹膜種植轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的腫瘤病灶若單純種植于肝腎隱窩之間或僅突向肝實(shí)質(zhì)生長(zhǎng)而未侵犯肝實(shí)質(zhì)時(shí)，可單純行腫瘤切除，不需要行肝切除；若存在膈肌轉(zhuǎn)移，根據(jù)膈肌受累深度和范圍，可行氬束凝固術(shù)、膈肌表面的腹膜切除、受侵犯膈肌肌層及其表面的腹膜切除、膈肌切除修補(bǔ)等[29]；對(duì)于肝包膜表面的腫瘤病灶，建議行楔形切除或至少1 cm的燒灼深度，不能僅切除表面的病灶[16]。針對(duì)肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶，其切除方式包括楔形切除、腫瘤局部切除、肝段及肝葉切除[21]。對(duì)于表淺病灶可行楔形切除；腫瘤局部切除適用于單發(fā)、孤立性病灶；肝段及肝葉切除適用于病灶局限于1～2個(gè)肝段或1個(gè)肝葉者[21]。手術(shù)切緣與腫瘤邊緣的距離應(yīng)不小于1 cm[30]。而肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶作為無(wú)肉眼殘留病灶CRS的重要切除部分，90%的轉(zhuǎn)移灶可行無(wú)肉眼殘留病灶切除，可進(jìn)行肝門淋巴結(jié)的清掃及“骨骼化”,但需謹(jǐn)慎操作，避免損傷肝門部血管和膽管[16]。

5.2不可切除卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)治療 對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，綜合治療是必不可少的，對(duì)無(wú)法行手術(shù)切除的患者應(yīng)積極進(jìn)行非手術(shù)治療。包括化療(全身及局部)、局部消融治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)及靶向治療等。對(duì)于術(shù)前評(píng)估無(wú)法做到無(wú)肉眼殘留病灶切除或者不能耐受手術(shù)的患者，雖然目前尚無(wú)針對(duì)性的化療方案，但鉑類聯(lián)合紫杉醇的經(jīng)典化療方案仍適用，可經(jīng)靜脈全身行新輔助化療(NACT)來(lái)降低圍術(shù)期病死率、并發(fā)癥，并提高無(wú)肉眼殘留病灶切除的可能性[31]；此外，亦可局部行腹腔熱灌注化療(HIPEC)，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，間歇性行CRS后再行HIPEC可延長(zhǎng)Ⅲ期卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[32]；在初治后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者中，HIPEC可顯著延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間，且對(duì)鉑敏感的患者療效尤為顯著[33]。上述研究提示，采用HIPEC治療晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌是可行的。已有文獻(xiàn)報(bào)道局部消融作為卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的1種局部輔助治療方法是可行且有效的[34]，其主要包括射頻消融、微波消融等，可經(jīng)皮、腹腔鏡或開(kāi)腹進(jìn)行，適用于病灶較深、腫瘤數(shù)目較多等不適合手術(shù)切除的卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者，其對(duì)肝功能影響小、創(chuàng)傷小，且能在一定程度上控制肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展。此外，對(duì)全身化療反應(yīng)差及不能切除的卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者可采用TACE治療，作為卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的又一姑息性微創(chuàng)治療方式，TACE治療藥物通常為絲裂霉素、吉西他濱和順鉑，其術(shù)后1、2、3年生存率分別為58%、19%、13%，能在一定程度上縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[16,35]。最后，靶向治療作為治療卵巢癌的新型方法，為卵巢癌的治療帶來(lái)了重大變革，因其具有不良反應(yīng)少、特異性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)而備受臨床關(guān)注。貝伐珠單抗作為第1種臨床應(yīng)用的抗血管生成靶向藥物，在卵巢癌的一線治療、鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療中均有重要價(jià)值，其聯(lián)合化療藥物治療可使患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)3.8個(gè)月[36]。此外，將靶向聚ADP核糖聚合酶 (PARP)抑制劑(奧拉帕利、尼拉帕利等)應(yīng)用于卵巢癌的維持治療時(shí)能顯著推遲復(fù)發(fā)時(shí)間，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，特別是對(duì)于BRCA基因突變或同源重組缺陷陽(yáng)性的患者，療效更加顯著[37-39]。PARP抑制劑作為新的維持治療用藥，使卵巢癌的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆中g(shù)+化療+靶向維持治療”的全程管理模式。

6 總結(jié)與展望

對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌肝轉(zhuǎn)移患者行外科手術(shù)治療是安全有效的，對(duì)于有明確手術(shù)適應(yīng)證的患者，行外科手術(shù)治療可有效改善預(yù)后；對(duì)于無(wú)法行外科手術(shù)治療的患者，應(yīng)積極給予包括化療、靶向治療、局部消融治療及TACE在內(nèi)的綜合治療。此外，可通過(guò)多學(xué)科配合(如肝臟外科與婦科等)，為患者制訂個(gè)體化的治療方案，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)手術(shù)，不斷改進(jìn)卵巢癌肝轉(zhuǎn)移的治療模式。