白細(xì)胞介素-8在血液系統(tǒng)腫瘤中的作用*

黃 梅，王詩雨，郝正棟，郭曉嘉，楚松林 綜述,李莉娟，張連生 審校

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，甘肅蘭州 730030

趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似、相對分子質(zhì)量為(8～12)×103的趨化性細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素-8(IL-8)屬于其中之一，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、腫瘤殺傷細(xì)胞和髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)等多種細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-8[1]。IL-8可通過細(xì)胞膜上的CXC趨化因子受體(CXCR)1和CXCR2激活多個(gè)G蛋白介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/p38途徑(但不包括c-Jun氨基末端激酶的磷酸化)、Janus激酶2(JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)等多條信號通路[2]，參與多種與腫瘤相關(guān)的活動(dòng)，包括介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的血管形成、腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[3]；IL-8還與腫瘤的免疫微環(huán)境密切相關(guān)，其不僅能通過CXCR1或CXCR2募集MDSCs來增加腫瘤內(nèi)血管的生成及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境[4]，而且還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的形成[5]。NETs是中性粒細(xì)胞壞死或凋亡后形成的一種特殊結(jié)構(gòu)，其不僅參與了機(jī)體的抗菌免疫過程，而且還可能具有增強(qiáng)腫瘤侵襲能力并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及腫瘤免疫逃逸的作用[6]。IL-8作為一種趨化因子，在多種疾病中高表達(dá)。近年來，關(guān)于IL-8與血液系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究也越來越多，其與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。本文對近年來IL-8在血液系統(tǒng)腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-8在白血病中的作用

白血病是起源于造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，IL-8是體內(nèi)具有免疫調(diào)控作用的細(xì)胞因子之一，可干擾輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)的分化，影響Th1/Th2細(xì)胞平衡，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。研究發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者血清IL-8高表達(dá)可刺激Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞亞型分化，降低免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的抑制能力[7]。也有研究表明，IL-8可通過STAT3信號通路干擾Th1/Th2細(xì)胞平衡，對ALL患者的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[8]。此外，IL-8受體CXCR2的高表達(dá)與急性髓系白血病(AML)的單核細(xì)胞譜系有關(guān)，并且是AML患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。復(fù)發(fā)難治是AML治療面臨的一大難題，而IL-8與AML復(fù)發(fā)及AML細(xì)胞增殖相關(guān)[10]，抑制IL-8可阻斷內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的AML細(xì)胞增殖和化療耐藥[11]，而通過基因敲除或藥物阻斷IL-8受體CXCR2的表達(dá)可降低AML細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步表明IL-8在AML進(jìn)展中起重要作用[12]。關(guān)于IL-8能否作為AML的預(yù)后評估指標(biāo)或生物靶標(biāo)尚無定論，雖然有研究表明IL-8受體CXCR2是AML的不良預(yù)后因素[9]，但也有研究認(rèn)為，IL-8不能作為急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)生分化綜合征的生物標(biāo)志物[13]，上述結(jié)論尚不能完全套用于其他類型的AML，還需要大量臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其臨床價(jià)值。

2 IL-8 在多發(fā)性骨髓瘤(MM)中的作用

MM是由于單克隆漿細(xì)胞惡性增殖、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白)從而引起廣泛的骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高黏滯綜合征及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性疾病[14]。 IL-8促進(jìn)MM發(fā)病的作用是多方面的，但免疫監(jiān)視是其主要機(jī)制。IL-8可通過刺激MDSCs產(chǎn)生NETs來促進(jìn)MM的進(jìn)展[6]，這些由IL-8介導(dǎo)的反應(yīng)在腫瘤微環(huán)境的維持及腫瘤免疫逃逸方面具有至關(guān)重要的作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8可能對MM的發(fā)生、發(fā)展有一定作用[16]，且IL-8與MM患者腎功能衰竭及骨病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[17-18]。但也有研究表明，IL-8與MM患者的無進(jìn)展生存期和總體生存率之間沒有明顯的相關(guān)性[19]。IL-8水平升高雖然與MM患者不良預(yù)后有關(guān)，但I(xiàn)L-8作為療效判斷或疾病復(fù)發(fā)標(biāo)志物的臨床價(jià)值還需進(jìn)一步研究。

3 IL-8在淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外組織的惡性腫瘤。研究表明，淋巴瘤來源的IL-8所誘導(dǎo)的NETs可通過激活Toll樣受體9(TLR9)及其下游途徑促進(jìn)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的進(jìn)展[20]，而通過阻斷IL-8/CXCR2軸或抑制TLR9可促使NETs破壞，對延緩腫瘤進(jìn)展可能有一定作用[5]。除此之外，IL-8與淋巴瘤預(yù)后不良有一定的相關(guān)性，一項(xiàng)針對初治DLBCL患者的研究表明，IL-8水平升高與預(yù)后不良相關(guān)[21]，IL-8≥29 pg/mL且國際預(yù)后指數(shù)(IPI)>2的患者總體生存率相較于IL-8<29 pg/mL且IPI≤2的患者明顯降低(P=0.012)[22]。IL-8與正常造血功能的維持關(guān)系密切，其受體CXCR2對人類多能干細(xì)胞(HPSCs)的增殖至關(guān)重要[23]，而CXCR2的配體生長相關(guān)癌基因β(GRO-β)能迅速動(dòng)員造血干細(xì)胞增殖并增強(qiáng)外周血干細(xì)胞移植的療效[24]，基于此，KANG等[25]對接受自體外周血干細(xì)胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行臨床特征分析及相關(guān)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依托泊苷可刺激人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌IL-8，從而激活HPSCs中的CXCR2、雷帕霉素靶蛋白和c-myc基因，促進(jìn)HPSCs增殖，而環(huán)磷酰胺并未發(fā)現(xiàn)類似作用，因此對于有移植需求的非霍奇金淋巴瘤患者，在化療方案的選擇，尤其是選擇移植前誘導(dǎo)緩解方案時(shí)應(yīng)盡量選擇包含依托泊苷的方案。目前，關(guān)于IL-8與淋巴瘤相關(guān)的研究較少，需要進(jìn)一步驗(yàn)證IL-8作為預(yù)后標(biāo)志物的價(jià)值。

4 IL-8在骨髓增生異常綜合征(MDS)中的作用

MDS是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少及高風(fēng)險(xiǎn)向AML轉(zhuǎn)化[26]。研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者IL-8水平升高，且與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)[27]，IL-8的高表達(dá)可能導(dǎo)致血小板減少，而地西他濱可能通過降低IL-8水平來促進(jìn)血小板功能和數(shù)量的恢復(fù)[28]。因此，靶向IL-8可能是針對MDS干細(xì)胞的潛在治療策略。

5 IL-8在原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)中的作用

PMF是一種原因不明的克隆性造血干細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)，通常伴有JAK2、鈣網(wǎng)蛋白或血小板生成素受體基因突變[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8是PMF預(yù)后不良的預(yù)測因子，IL-8高表達(dá)與軀體癥狀、輸血依賴、高白細(xì)胞、低血小板及較低的總體生存率和無白血病存活率顯著相關(guān)[30]。MPN中的炎癥是疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力，因此，對于MPN的治療策略不僅應(yīng)針對白血病細(xì)胞克隆，還需要在聯(lián)合治療中考慮炎癥微環(huán)境和調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的激活，并防止骨髓纖維化進(jìn)展和發(fā)展為急性白血病。

6 總結(jié)與展望

首先，趨化因子是腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境相互作用的重要組分，是未來血液系統(tǒng)腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，血清中IL-8高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)，但還需要進(jìn)一步證實(shí)其作為生物標(biāo)志物的實(shí)用性。其次，血清IL-8高表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效成反比[31]，臨床前研究數(shù)據(jù)表明，靶向IL-8或其受體能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用，而抑制IL-8/IL-8受體軸[3]和使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑[32]的治療策略最終可以提高抗腫瘤效果，且同時(shí)抑制CXCR1、CXCR2、轉(zhuǎn)化生長因子-β和細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)，可重塑腫瘤及其微環(huán)境以驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫[33]。IL-8受體CXCR1或CXCR2修飾的嵌合抗原受體顯著增強(qiáng)了腫瘤中T細(xì)胞的遷移性和持久性，從而在侵襲性腫瘤(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和胰腺癌)的臨床前模型中誘導(dǎo)了完整的腫瘤消退和持久的免疫記憶[34]?；谶@些結(jié)果，目前有許多臨床試驗(yàn)正在評估將IL-8靶向策略添加到基于免疫療法中的效果[35]。最后，IL-8可以通過多種不同的作用機(jī)制促使腫瘤免疫逃逸，包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤血管生成，招募免疫抑制性細(xì)胞等5個(gè)方面[36]?；贗L-8/CXCR1/CXCR2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，IL-8中和抗體和CXCR1/CXCR2拮抗劑的研究已陸續(xù)展開，并且顯示出了較好的抗腫瘤效果。

綜上所述，目前對于IL-8在血液系統(tǒng)腫瘤方面的研究較少，諸如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液系統(tǒng)疾病仍是不可攻克的世界難題，可通過進(jìn)一步研究IL-8在血液系統(tǒng)腫瘤中所發(fā)揮的作用及其具體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而為血液系統(tǒng)腫瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷提供理論基礎(chǔ)，為相關(guān)藥物研究提供新的分子靶點(diǎn)及思路。