新生兒GBS感染、預防與治療

古 旗

(廣西科技大學第二附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545006)

B族溶血性鏈球菌(group B hemolytic streptococci， GBS)是引起孕婦宮內感染的主要致病菌之一，也是引起新生兒肺炎、敗血癥等疾病的常見致病菌[1]。新生兒由于免疫功能低下，GBS 感染的風險往往較高，病情較重，病死率高。盡管隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，GBS的感染率和病死率均有所下降，但臨床上仍需引起足夠的重視[2]。本文就新生兒GBS感染的防治進行綜述。

1 GBS的生物學特征

GBS是一種寄居于人類陰道和直腸的機會致病菌，屬革蘭氏染色陽性菌，呈鏈狀排列，形態(tài)為球形或卵圓形。GBS可產生許多細胞外物質，其中有毒力因子，也有保護性抗原[3]，最具特征的是莢膜多糖，它賦予GBS血清型的特異性，也決定了其毒性作用的強弱。這些復雜的糖類大約由150個重復的寡糖亞單位組成[4]，目前，已鑒定出多種莢膜血清型，包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ，其中致病性及毒性最強的是血清型Ⅲ型，其次是血清型Ⅰa及Ⅱ型。因存在地域、種族和醫(yī)療水平的差異，GBS的定植率及人群感染的血清型也不同。美國及北歐等發(fā)達國家中孕婦GBS定植率為20%～30%[5]，我國北京地區(qū)孕婦的GBS定植率為7.1%[6]，廣東地區(qū)孕產婦GBS的感染率為10.4%[7]，以上均提示GBS感染處于較高水平。歐美發(fā)達國家中以血清Ⅲ型為主，而亞洲發(fā)展中國家以血清Ⅰa、Ⅰb型、Ⅱ型及V 型為主[8]。2010年美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)[9]給出的數據表明，GBS定植陽性的孕婦中，新生兒早發(fā)型感染為1%～2%，并有較高的病死率，對孕產婦及新生兒的健康產生嚴重危害。

2 GBS的流行病學

GBS感染常見于早產兒及低出生體重兒，分析原因可能與其免疫系統(tǒng)功能發(fā)育不完善有關[10]。Edmond等[11]研究結果顯示，3個月內感染GBS相關疾病的嬰兒約0.53‰，且出生后3個月內為感染的高峰期。Schrag等[12]分析1993年至1998年美國GBS感染的臨床資料，發(fā)現在圍生期使用抗生素預防后，新生兒早發(fā)型GBS的感染率降低，提示預防性使用抗生素可顯著降低早發(fā)型GBS的感染率。另外，不同種族GBS的感染程度不同，黑人GBS感染率低于白人。美國CDC[13]分析2000年至2006年晚發(fā)型GBS感染者的相關資料發(fā)現，晚發(fā)型GBS的感染率2000年為0.36‰，2006年為0.30‰，說明晚發(fā)型GBS的總體感染率保持基本穩(wěn)定。GBS仍是目前造成新生兒感染的重要致病菌之一，可引起新生兒敗血癥、肺炎等疾病，病死率高[14]。林澤軍等[15]分析新生兒感染GBS病例，發(fā)現敗血癥為主要臨床表現，占63.64%，早發(fā)型合并肺炎，而晚發(fā)型常合并腦膜炎等。新生兒GBS感染臨床無特異性，但血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陽性率較高，因此，血培養(yǎng)陽性的新生兒應盡早行腰椎穿刺術檢查，以便早期診療。

3 GBS致病機理

GBS為機會致病菌，妊娠期婦女由于體內激素水平升高，糖原成分增加及自身免疫力下降，引起機體菌群失調，從而增加感染GBS的風險[16]。GBS有較強的黏附和穿透力，在短時間內(2 h內)接觸即可黏附及侵入絨毛膜組織，GBS菌體及毒性產物通過刺激機體產生腫瘤壞死因子、前列腺素及磷脂酶 A2等活性物質，使胎膜局部表面的張力降低，進而引起胎膜早破。完整的胎膜對外來的細菌等病原微生物有一定的防御，胎膜早破后機體就會失去這層屏障作用，引發(fā)孕婦產褥期感染及增加早產的發(fā)生率[17]。新生兒感染GBS的主要途徑為母嬰垂直傳播，原因是胎膜早破，細菌通過上行途徑感染或新生兒在娩出過程中經過GBS污染的產道直接感染所致。此外，GBS菌體所釋放的外毒素及溶組織酶有較強的毒性和侵襲力，可直接導致孕婦出現寒戰(zhàn)、子宮恢復不良、附件區(qū)疼痛等不良反應，甚至會引發(fā)菌血癥及敗血癥等[18-19]。

4 新生兒感染

研究表明，GBS感染導致的膿毒血癥比其他病原體引起的更嚴重，且新生兒發(fā)生膿毒性休克的風險更高[20]。新生兒感染GBS時無特異性表現，臨床上可出現體溫調節(jié)紊亂、精神改變、嘔吐以及新生兒肺炎、膿毒血癥等，血常規(guī)白細胞數≥25.0×109個/ L。早發(fā)型感染中以血清型Ⅰa 、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型為主，而晚發(fā)型感染血清型主要為Ⅲ型[21]。

早發(fā)型感染主要發(fā)生在出生7 d內，且以24 h內感染多見，主要通過子宮內或通過陰道分娩時感染，與早產、胎膜早破、產前母親攜帶GBS等有關[22]。新生兒早發(fā)型GBS感染是在孕婦宮內通過羊膜腔、胎膜早破或陰道分娩感染[23]。有研究表明妊娠期間陰道定植的GBS菌落計數較高，增加了垂直傳播的風險和新生兒早發(fā)感染的風險[24]。早發(fā)型感染臨床表現主要為膿毒血癥、肺炎或腦膜炎[25]。90%以上的病例臨床征象出現于出生后24 h內，早發(fā)型GBS感染病例有80%～85%發(fā)生膿毒癥，而膿毒癥既可表現為非特異性征象，也可表現為嚴重膿毒性休克，包括精神癥狀(易激惹、嗜睡)、呼吸道癥狀(呼吸困難、呻吟、紫紺)、體溫調節(jié)不穩(wěn)定(升高)、循環(huán)系統(tǒng)癥狀(低灌注和低血壓)，多數出生后24 h內發(fā)病的患兒沒有發(fā)熱現象，但足月兒可在出生后第2天或第3天可出現發(fā)熱。早發(fā)型GBS感染有10%可發(fā)生新生兒感染肺炎，易出現胸腔積液。GBS肺炎可伴有新生兒持續(xù)性肺高壓，其放射影像學特征包括彌漫性肺泡病變，難與新生兒肺透明膜病或暫時性呼吸加快相鑒別[26]。早發(fā)型GBS感染也有7%的會發(fā)生腦膜炎，但通常不表現出中樞神經系統(tǒng)感染的臨床征象。

晚發(fā)型感染通常發(fā)生在出生7 d至3個月之間，主要通過垂直傳播或經家庭和社區(qū)傳播，合并腦膜炎時?？梢饑乐氐纳窠浵到y(tǒng)后遺癥，如硬膜下積膿積水、癲癇等，影響患兒未來的生活質量[27]。Matsubara等[28]研究發(fā)現，日本晚發(fā)型GBS感染率為0.1‰，晚發(fā)型GBS感染表現為無感染灶的菌血癥，也可發(fā)生腦膜炎和局灶感染[29]。與早發(fā)型感染相比，晚發(fā)型感染嬰兒幾乎不出現嚴重的休克，而并發(fā)腦膜炎的晚發(fā)型感染患兒更可能出現明顯的癲癇發(fā)作[30]。

5 新生兒GBS感染的危險因素

早發(fā)型GBS感染的危險因素源自母親泌尿生殖道或胃腸道GBS定植[31]。孕婦在產時未使用預防性抗生素時，GBS傳播給嬰兒的概率約為50%，然而有定植菌的母親娩出的嬰兒中，僅1%～2%發(fā)生了早發(fā)GBS感染。相關研究認為在對GBS攜帶者廣泛應用母體免疫酸性抑制蛋白(IAP)之前，高達50%的晚發(fā)GBS感染由垂直傳播所致[32]。抗生素預防性治療對晚發(fā)型感染沒有影響，因為產時抗生素預防性治療只在臨產和分娩時消除或減少新生兒的GBS暴露，這提示晚發(fā)感染嬰兒的GBS暴露來自于定植的父母或兄弟姐妹或社區(qū)[33]。孕婦的產科因素與發(fā)生早發(fā)型GBS感染的風險有關[34]，這些臨床危險因素包括：孕37周之前分娩，任何孕周時胎膜早破，絨毛膜羊膜炎，妊娠存在GBS菌尿(>104cfu/ml)，產程中體溫≥38 ℃。

6 GBS 感染的防治其中妊娠期婦女

1996年美國CDC及其他醫(yī)療機構首次制定了《圍產期B族鏈球菌感染篩查及防治指南》，并于2002年及2010年對該篩查及防治指南進行了修訂。其中妊娠期婦女GBS防治采用普遍篩查的方案，提出妊娠35～37周的孕婦產前GBS的篩查需收集其陰道和或直腸拭子標本進行培養(yǎng)，任一一項培養(yǎng)陽性者需應用抗生素治療，而在分娩或破膜前選擇剖宮產者尚不需使用抗生素。對于滿足孕周<37周，胎膜早破時間超過18 h、產婦發(fā)熱高達38 ℃、上次孕期有GBS感染史及妊娠期有GBS菌尿癥者，在分娩發(fā)動前需直接使用抗生素治療。若孕婦分娩前無標本培養(yǎng)結果時，也應該及時進行處理，而無高危因素的孕婦，也應采集標本進行核酸擴增，以便檢測 GBS[35]。妊娠35～37周的孕婦應常規(guī)檢查陰道及直腸的GBS菌株的定植情況，而計劃性剖宮的孕婦存在胎膜早破或有早產的傾向者，也應進行GBS篩查以預防新生兒早發(fā)型GBS感染，圍產期進行GBS篩查及對篩查陽性的孕婦及新生兒給予預防性抗生素治療，早發(fā)型GBS感染率可降至0.4‰～0.5‰[36-37]。

目前，GBS 的治療仍以抗生素為主，治療方案：①美國CDC及歐洲均建議首選青霉素G，首次劑量為500萬U，然后250～300萬U/4 h靜脈滴入，直至分娩；②氨芐西林為次選藥物，首次劑量2 g，然后1 g /4 h靜脈滴入，直至分娩；③對青霉素藥物過敏者，若無嚴重的臨床過敏表現，可選用頭孢唑啉，首次用法用量同氨芐西林，然后1 g /8 h 靜脈滴入，直至分娩；④對青霉素及頭孢類藥物過敏者，可選用林可霉素類的克林霉素，用法用量為900 mg /8 h， 靜脈滴入，直至分娩；⑤對克林霉素、紅霉素耐藥者，可選擇糖肽類抗生素萬古霉素，用法用量為1 g /12 h，靜脈滴注直至分娩；⑥目前，不推薦使用紅霉素治療[9]。據美國CDC報告，孕婦在產時預防性使用抗生素，每年可減少GBS所致的膿毒癥及新生兒死亡[38]。但產時使用預防性抗生素治療對晚發(fā)型GBS感染并不起作用，

GBS感染嬰兒可能出現嚴重的遠期神經系統(tǒng)后遺癥，包括腦性癱瘓、聽力損失和視力障礙。新生兒GBS感染的存活者在5歲之前需要住院的風險高于未感染兒童。新生兒GBS感染存活者在兒童期早期接受住院治療的常見原因包括：感染、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和神經系統(tǒng)疾病(如癲癇和腦性癱瘓等)[39]。GBS 感染是圍產期感染的主要途徑之一，其可引起孕產婦及新生兒多種不良結局。