乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀及評(píng)估工具的研究進(jìn)展

荊鳳 邢唯杰

(復(fù)旦大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 200032)

國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)(International agency for research on cancer)最新發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，乳腺癌患者發(fā)病率和病死率均位列女性惡性腫瘤首位，且發(fā)病率逐年上升。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)速度超過(guò)全球的兩倍，城市地區(qū)尤其顯著[2]。大約75%的已診斷乳腺腫瘤表達(dá)雌激素受體，被稱(chēng)為雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌[3]。根據(jù)2016年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌治療指南[4]建議和中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專(zhuān)家共識(shí)[5]，雌激素受體和/或孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者需要接受至少5年的輔助內(nèi)分泌藥物治療，能有效減少30%～45%乳腺癌的復(fù)發(fā)率和病死率。盡管內(nèi)分泌治療的顯著效果被越來(lái)越多的研究所證實(shí)，但長(zhǎng)期服藥所引起的相關(guān)癥狀影響了治療的依從性，降低了患者的生活質(zhì)量[6]。另一方面，癥狀管理是癌癥患者癥狀研究的熱點(diǎn)。Matthews等[7]、Kim等[8]、Browall等[9]、李楠楠[10]及文翠菊等[11]國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)乳腺癌化放療相關(guān)癥狀進(jìn)行了探索，揭示了管理治療相關(guān)癥狀對(duì)乳腺癌患者預(yù)后和生活質(zhì)量的影響。但目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)內(nèi)分泌治療相關(guān)的癥狀關(guān)注較少，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)綜述報(bào)道。因此，本文對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的發(fā)生現(xiàn)狀和評(píng)估工具進(jìn)行綜述，以期為乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的評(píng)估與管理提供參考。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀及發(fā)生現(xiàn)狀

常用的內(nèi)分泌治療藥物包括雌激素拮抗劑(SERMs)和芳香化酶抑制劑(AIs)。Zhu等[12]對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀學(xué)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)的比較和分析，報(bào)告了15種最普遍的癥狀和16種最常被學(xué)者們研究的癥狀，其中潮熱、疲乏、關(guān)節(jié)/肌肉疼痛、關(guān)節(jié)/肌肉僵硬和性欲低下這5種癥狀是乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)和研究最多的癥狀。

1.1潮熱 是指周期性的短暫潮紅、出汗和發(fā)熱的感覺(jué)，通常伴有心悸和焦慮，有時(shí)伴有寒顫[13]。尤其是夜間潮熱，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝旺盛，大腦興奮，減少深度睡眠的比例，并影響整體的生活質(zhì)量[14]，是絕經(jīng)后更年期過(guò)渡的重要困擾之一。內(nèi)分泌治療藥物主要作用機(jī)制是抑制雌激素受體和降低雌激素水平。因此，進(jìn)行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，由于血管舒縮癥狀更嚴(yán)重，潮熱是常見(jiàn)的問(wèn)題。有研究[15]表明，他莫昔芬(SERMs)輔助治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者潮熱的5年累積發(fā)生率為77.6%。過(guò)早的體驗(yàn)潮熱等類(lèi)更年期癥狀，給年輕乳腺癌患者的身心帶來(lái)巨大的傷害，并且存在著較高的治療不依從性[16]。絕經(jīng)期婦女乳腺癌內(nèi)分泌治療潮熱的發(fā)生率為60%～65%[17]；當(dāng)潮熱癥狀較輕，尚沒(méi)有嚴(yán)重影響到她們的睡眠和日常生活時(shí)，她們可能會(huì)忽視藥物的不良反應(yīng)，認(rèn)為是正常的更年期過(guò)渡[18]。目前，尚未檢索到內(nèi)分泌治療所致潮熱的有效管理策略。建議未來(lái)研究可關(guān)注更年期潮熱癥狀管理的方案能否改善內(nèi)分泌治療相關(guān)的潮熱癥狀。

1.2關(guān)節(jié)/肌肉疼痛、僵硬 關(guān)節(jié)痛是AIs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[19]，肌肉骨骼癥狀是AIs停藥的主要原因[20]。Beckwee等[21]針對(duì)芳香化酶抑制劑相關(guān)關(guān)節(jié)痛(Aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)發(fā)生率開(kāi)展了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，結(jié)果顯示AIA的合并發(fā)生率為45.9%。Lintermans等[22]發(fā)現(xiàn)了一組與AIs相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼疼痛、腕管綜合癥、關(guān)節(jié)僵硬或感覺(jué)異常的綜合征，后被稱(chēng)為芳香化酶抑制劑肌肉骨骼綜合征(Aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome，AIMSS)。Din等[23]和Crew等[24]研究表明，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～47%，癥狀出現(xiàn)的高峰時(shí)間是服用AIs后的6個(gè)月左右，AIs治療期間持續(xù)且不能緩解，停止服用AIs后約2周內(nèi)癥狀有所緩解或消失，嚴(yán)重者會(huì)因此而終止AIs治療[25]。此外，經(jīng)歷關(guān)節(jié)痛的女性常報(bào)告衰老的體驗(yàn)，且衰老感會(huì)隨著關(guān)節(jié)疼痛強(qiáng)度的增加而增強(qiáng)，導(dǎo)致AIs治療不依從的風(fēng)險(xiǎn)提高了約70%[26]。內(nèi)分泌治療對(duì)肌肉和骨骼的影響是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，以往發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)鍛煉[27]、針灸[28]和按摩[29]等措施的積極作用，但仍缺乏本土研究證據(jù)。建議我國(guó)護(hù)理實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證這些干預(yù)措施的效果和患者參與意愿。

1.3疲乏 是癌癥患者最常見(jiàn)和令人痛苦的癥狀之一。在患者報(bào)告的AIs停藥原因中，疲乏和失眠癥狀僅次于肌肉骨骼癥狀[20]。Bower等[30]對(duì)早期乳腺癌女性治療以后進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪，其中70%的乳腺癌患者接受了內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示40%的患者處于高疲乏和恢復(fù)期疲乏狀態(tài)，而內(nèi)分泌治療是導(dǎo)致患者處于高疲乏狀態(tài)的可能原因。Bhave等[31]研究發(fā)現(xiàn)，疲乏與日間功能的變化呈負(fù)相關(guān)，與總睡眠時(shí)間的變化呈正相關(guān)。而在開(kāi)始AIs治療3個(gè)月內(nèi)，疲乏婦女的白天活動(dòng)量和白天平均活動(dòng)量均下降較大，并且總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。Huang等[32]對(duì)內(nèi)分泌治療所致疲乏的相關(guān)因素進(jìn)行了回歸分析和趨勢(shì)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BMI、臨床分期、絕經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)分泌治療的持續(xù)時(shí)間、體育鍛煉和飲食與疲乏相關(guān)，趨勢(shì)檢驗(yàn)揭示了體育鍛煉、飲食與疲乏強(qiáng)度具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。已有研究[33]證實(shí)了運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)于改善乳腺癌患者疲乏的效果，但何種運(yùn)動(dòng)措施能夠同時(shí)改善內(nèi)分泌治療相關(guān)的關(guān)節(jié)肌肉癥狀及疲乏尚需探索。Conejo等[34]研究顯示，肌肉貼布能同時(shí)改善乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的疼痛和疲乏，是我國(guó)護(hù)理實(shí)踐中值得證實(shí)的運(yùn)動(dòng)方式。

1.4性欲低下或性功能障礙 性功能障礙是指性欲紊亂以及性反應(yīng)的生理和心理變化，是評(píng)價(jià)癌癥幸存者生活質(zhì)量的重要指標(biāo)[35]。有研究[36]表明，50%～70%的乳腺癌婦女經(jīng)歷過(guò)性功能的變化，并且在診斷后仍持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。Gandhi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，AIs治療的乳腺癌患者性功能障礙的發(fā)生率最高，并且與手術(shù)方式、化學(xué)療法及放療均無(wú)關(guān)。Sousa等[38]研究顯示，在早期乳腺癌內(nèi)分泌治療中，生殖系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，但是許多婦女不愿提及這些癥狀或?qū)で髱椭adovsky等[39]研究發(fā)現(xiàn)，AIs治療可能會(huì)導(dǎo)致陰道干燥、性交困難和性欲減退等癥狀。陰道是人體內(nèi)對(duì)雌激素最敏感的部位之一，而AIs治療降低了體內(nèi)的雌激素水平，導(dǎo)致陰道發(fā)生萎縮、皺褶喪失、陰道上皮變薄和干燥，從而引起性交疼痛、外陰“灼痛”感和尿路反復(fù)感染，并最終導(dǎo)致性欲低下；緩解陰道干燥的方法有無(wú)皂洗滌、保濕霜、潤(rùn)滑劑、盆底肌鍛煉和CO2激光等[18]。建議醫(yī)護(hù)人員在隨訪過(guò)程中應(yīng)將生殖系統(tǒng)癥狀及體征作為常規(guī)評(píng)估內(nèi)容，并主動(dòng)向患者提供有關(guān)治療、護(hù)理的信息和建議。

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的評(píng)估工具

自我報(bào)告的癥狀問(wèn)卷或量表是目前評(píng)估乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的主要工具，其中M.D.Anderson癥狀評(píng)估量表(M.D.Anderson symptom inventory，MDASI)、癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表內(nèi)分泌分量表(Functional assessment of cancer therapy-endocrine subscale，F(xiàn)ACT-ES)、乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)癥狀評(píng)估量表(BCPT eight symptom scale，BESS)是最常用的工具。

2.1M.D.Anderson 癥狀評(píng)估量表(MDASI) MDASI是由美國(guó)學(xué)者Cleeland等[40]于2000年開(kāi)發(fā)的評(píng)估癥狀困擾程度的自評(píng)工具，適用于所有癌癥患者。MDASI的原始版本由19個(gè)條目組成，包括癥狀分量表和困擾分量表。其中，癥狀分量表有13個(gè)條目，主要評(píng)估過(guò)去24 h內(nèi)的一般癥狀和胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度。困擾分量表有6個(gè)條目，主要評(píng)估癥狀對(duì)一般活動(dòng)、心情、工作、與其他人的關(guān)系、走路和日常生活等的干擾程度。每個(gè)條目都采用11點(diǎn)評(píng)分制，從0分(一點(diǎn)也沒(méi)有)到10分(能夠想象的最嚴(yán)重程度)，總分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重或者癥狀對(duì)日常生活的干擾程度越大。Wang等[41]對(duì)MDASI進(jìn)行了漢化顯示其在癌癥群體中具有良好的內(nèi)部一致性和結(jié)構(gòu)效度。Tito等[42]驗(yàn)證了MDASI在乳腺癌患者中的信效度，其中癥狀子量表的Cronbach′s α為0.91，困擾子量表的Cronbach′s α為0.85，相隔約30 d的各項(xiàng)目的重測(cè)信度>0.76。但MDASI應(yīng)用于乳腺癌內(nèi)分泌治療患者癥狀評(píng)估時(shí)缺乏特異性。Zhu等[12]的研究表明，在15種乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)的癥狀中，MDASI僅包含了疲勞和麻木/刺痛2種常見(jiàn)癥狀。對(duì)于乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)的類(lèi)更年期癥狀和肌肉骨骼癥狀，MDASI并不能測(cè)量出來(lái)。

2.2癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表內(nèi)分泌分量表(FACT-ES) FACT是由美國(guó)學(xué)者 Cella 等[43]于1993年研制出的癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)；FACT-B(V4.0)是由 FACT-G 和乳腺癌特異模塊構(gòu)成的測(cè)定乳腺癌患者特異性癥狀的量表；FACT-B(V4.0)共包含36個(gè)條目，每個(gè)條目采用0～4等級(jí)評(píng)分。Stefano等[44]使用患者報(bào)告結(jié)果評(píng)估方法比較了5個(gè)乳腺癌患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的測(cè)量工具，結(jié)果顯示FACT-B是全球性能最好的工具。但是，F(xiàn)allowfield等[45]發(fā)現(xiàn)FACT-B不足以評(píng)估乳腺癌內(nèi)分泌治療期間患者的癥狀困擾以及對(duì)生活質(zhì)量的影響，于是開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了含有18個(gè)條目的內(nèi)分泌亞量表(ES)。該量表與FACT-B一起使用，共同評(píng)估乳腺癌內(nèi)分泌治療期間的癥狀和生活質(zhì)量。其中內(nèi)分泌亞量表的Cronbach′s α為0.79，重測(cè)信度r=0.93，F(xiàn)ACT-B+ES的Cronbach′s α為0.92，結(jié)果顯示出良好的內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性。FACT-ES是專(zhuān)門(mén)為乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀設(shè)計(jì)的評(píng)估工具，但隨著乳腺癌內(nèi)分泌治療人群擴(kuò)大、內(nèi)分泌藥物種類(lèi)增多、內(nèi)分泌治療時(shí)間的延長(zhǎng)以及對(duì)藥物不良反應(yīng)的深入研究增加，越來(lái)越多的內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀被報(bào)告出來(lái)。對(duì)比Zhu等[12]報(bào)告的15種內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)的癥狀，F(xiàn)ACT-EB只能評(píng)估其中的6種常見(jiàn)癥狀，包括潮熱、疲乏、關(guān)節(jié)/肌肉疼痛、盜汗、焦慮和性欲下降。雖然在FACIT官方網(wǎng)站上已有FACT-ES的中文版本，但尚未找到中文版本的量表性能數(shù)據(jù)。

2.3乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)癥狀評(píng)估量表(BESS) 1992年，美國(guó)乳腺和腸道外科輔助治療計(jì)劃(The national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP)進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)(Breast cancer prevention trial，BCPT)[46]，測(cè)試并證實(shí)了他莫西芬在預(yù)防全身性乳腺癌復(fù)發(fā)和減少對(duì)側(cè)乳腺癌方面的療效。同時(shí)，該研究的生活質(zhì)量委員會(huì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)42項(xiàng)條目的癥狀清單，用于評(píng)估正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和健康絕經(jīng)后婦女相關(guān)癥狀。Cella等[47]對(duì)BCPT癥狀清單進(jìn)行了探索性和驗(yàn)證性因子分析，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了8類(lèi)臨床上可解釋的癥狀群集，分別為認(rèn)知癥狀、肌肉骨骼疼痛、血管舒縮癥狀、胃腸道癥狀、性問(wèn)題、膀胱問(wèn)題、身體形象和陰道癥狀等共計(jì)21個(gè)癥狀，并通過(guò)開(kāi)放性問(wèn)題補(bǔ)充了頭痛、眩暈等9個(gè)癥狀，形成了包含30個(gè)條目的BESS癥狀量表。Terhorst等[48]在絕經(jīng)后的乳腺癌婦女阿那曲唑輔助治療人群中，通過(guò)探索性和驗(yàn)證性因子分析驗(yàn)證了BESS的8類(lèi)別癥狀模型，并通過(guò)BESS量表與健康調(diào)查簡(jiǎn)表(MOS SF-36)的相關(guān)分析證實(shí)了其良好的判別效度。蔡慶芬等[49]翻譯并檢驗(yàn)了BESS癥狀量表(C-BCPT)在中國(guó)乳腺癌人群中的信效度，Cronbach′s α為0.72～0.88，重測(cè)信度為0.77～0.94。對(duì)比Zhu等[12]報(bào)告的15種內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)的癥狀，BESS也只能評(píng)估其中的6種，分別是抽筋、潮熱、關(guān)節(jié)/肌肉疼痛、盜汗、關(guān)節(jié)/肌肉僵硬、麻木或刺痛。目前，尚沒(méi)有學(xué)者翻譯并檢驗(yàn)BESS在中國(guó)大陸的乳腺癌內(nèi)分泌治療患者中的信效度。

3 小結(jié)

內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療中不可或缺的重要手段，國(guó)內(nèi)研究多集中在乳腺癌內(nèi)分泌治療的依從性，很少有研究聚焦內(nèi)分泌治療相關(guān)的癥狀評(píng)估及管理。充分了解相關(guān)癥狀的特征、發(fā)生情況和發(fā)展軌跡，才能有針對(duì)性的制定癥狀干預(yù)措施。本文詳細(xì)描述了5種乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見(jiàn)和研究最多的癥狀，并對(duì)3種常用評(píng)估工具進(jìn)行了對(duì)比分析。雖然FACT-ES和BESS量表能夠測(cè)量較多的內(nèi)分泌治療相關(guān)特異性癥狀，但都無(wú)法覆蓋所有的內(nèi)分泌治療常見(jiàn)癥狀。今后研究可在這兩種評(píng)估工具的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)合或補(bǔ)充，發(fā)展一個(gè)更為全面的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的評(píng)估工具。