低分子肝素相關(guān)腰大肌血腫1例報道并文獻復習

近年來，抗凝藥物應(yīng)用越來越廣泛，出血仍是抗凝藥物最常見以及臨床醫(yī)生最擔心的并發(fā)癥。出血常見部位為口咽、皮膚軟組織、胃腸道和泌尿系統(tǒng)[1]，腹膜后是自發(fā)性出血的少見部位，在抗凝治療的過程中，約0.5%～1%的病人可發(fā)生腹膜后出血[2]。腰大肌出血屬于臨床上嚴重出血部位之一，臨床可表現(xiàn)為股骨神經(jīng)壓迫、腹腔間隔室綜合征，甚至出現(xiàn)致命的低血容量性休克。Artzner等[3]在一項雙中心的回顧性研究中指出，ICU住院病人腰大肌出血發(fā)生率為3.8‰，死亡率為50.0%。腰大肌出血病因尚不完全清楚，有研究提出咳嗽、嘔吐和運動引起的微小創(chuàng)傷可引起凝血障礙，從而導致出血；還有研究認為，腰大肌是人體最強大的屈肌，參與許多運動動作[2,4]，因此易發(fā)生出血。雖然一些非創(chuàng)傷性的危險因素(如抗凝治療、高齡和血液透析)已經(jīng)被確定[5]，但其病理生理學機制仍然不完全清楚?？鼓委煵∪说难蠹⊙[通常是單側(cè)的，抗凝后雙側(cè)腰大肌血腫更為少見，肝素和華法林是大多數(shù)報道的病例涉及的藥物[6-7]，低分子肝素抗凝引起腰大肌血腫的報道很少。到目前為止，還沒有專門針對腰大肌血腫治療的指南，特別是關(guān)于保守治療和栓塞或手術(shù)之間的選擇。有研究提示，癥狀輕微的病例傾向于保守治療，栓塞技術(shù)用于更嚴重的病例，手術(shù)僅作為最嚴重情況的最后選擇[5]?，F(xiàn)報道1例肺栓塞病人應(yīng)用低分子肝素抗凝治療過程中發(fā)生雙側(cè)腰大肌血腫的病例，以期提高對抗凝過程中少見出血部位的認識。

1 病例資料

病人男性，61歲。主因“車禍致頭部外傷后1 d，伴昏迷、躁動”，以“多發(fā)傷、腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、肺挫裂傷”于2020-10-15入ICU。既往史：既往體健，否認高血壓、糖尿病病史，否認藥物應(yīng)用史。查體：淺昏迷狀態(tài)，體溫37 ℃，脈搏125 次/min，呼吸28 次/min，血壓137/81 mmHg，文丘里面罩(吸氧濃度為40%)吸氧條件下SpO2為90%～93%。格拉斯哥昏迷評分(GCS)為8分(E1V2M5)，雙側(cè)瞳孔直徑2 mm，對光反應(yīng)靈敏。雙肺可聞及痰鳴音，心臟及腹部查體未見異常。左側(cè)肢體肌力Ⅲ級，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級。

實驗室檢查：WBC為13.6×109/L，中性粒細胞百分比為91%，Hb為125 g/L，D-二聚體為4.38 mg/L，肝腎功能大致正常。血氣分析：PaO2為80 mmHg、PaCO2為36 mmHg。頭部CT提示：腦挫裂傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血；肺部CT提示：肺挫裂傷；腹部CT未見明顯異常。一般處理：病人顱腦損傷、神志差、舌后墜，氣道保護能力弱，口、鼻腔分泌物多，行保護性經(jīng)口氣管插管，呼吸機輔助通氣。甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓、丙戊酸鈉預(yù)防癲癇、甲強龍500 mg減輕神經(jīng)水腫，芬太尼聯(lián)合丙泊酚及右美托咪定鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜減輕氧耗。經(jīng)開放氣道、氣道護理等措施，病人氧合指數(shù)仍小于200 mmHg，肺部影像學、查體、感染指標及痰液性狀不支持肺部感染加重，結(jié)合D-二聚體水平偏高，雙下肢靜脈B超提示左側(cè)腘靜脈及雙小腿肌間靜脈血栓形成，2020-10-19行肺動脈CT血管造影檢查示右主干及其分支可見血栓形成。病人神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)暫穩(wěn)定，與外科醫(yī)師及家屬溝通病情，病人肺栓塞診斷明確，按照治療劑量(體質(zhì)量約67 kg)予那曲肝素鈣0.6 mL 每12 h抗凝，并于2020-10-21拔除經(jīng)口氣管插管。2020-10-24病人神志狀態(tài)出現(xiàn)惡化(GCS 為5分)，口鼻分泌物吸出困難，血氣示呼吸性酸中毒，頭部CT考慮彌漫性軸索損傷可能，再次行經(jīng)口氣管插管。

2020-10-26(抗凝治療1周)病人無明顯誘因出現(xiàn)血壓下降，伴血管活性藥物加量，床旁超聲除外心源性及梗阻性休克，結(jié)合實驗室檢查示Hb較前明顯下降至70 g/L，考慮失血性休克可能。同時病人發(fā)熱38.5 ℃，WBC為29.9×109/L，中性粒細胞百分比為83.3%，不除外合并感染性休克可能。針對感染：結(jié)合肺部影像學變化及痰培養(yǎng)結(jié)果(肺炎克雷伯桿菌+洋蔥伯克霍爾德桿菌)，肺部感染明確，將抗生素升級為美平；腰椎穿刺不支持顱內(nèi)感染；預(yù)防性更換中心靜脈管理(后血培養(yǎng)報告為陰性)。結(jié)合影像學及查體無胸腹腔、消化道、腦、泌尿系統(tǒng)等出血證據(jù)；腹部增強CT提示雙側(cè)腰大肌腫脹，呈類圓形伴密度不均，考慮血腫形成(圖1)。停用那曲肝素鈣，并補液擴容、去甲腎上腺素維持血壓，先后予輸注10 U懸浮紅細胞及600 mL血漿，病人血流動力學逐步穩(wěn)定，Hb穩(wěn)定在95 g/L。復查腹部CT示血腫大小及范圍較前變化不大，病人無腹腔高壓表現(xiàn)，無手術(shù)及介入治療指征，與泌尿外科醫(yī)師商議，繼續(xù)保守治療。診斷：多發(fā)傷，腦挫裂傷，肺挫裂傷，肺部感染，腰大肌血腫，失血性休克。病人腦損傷較重，短期神智恢復差，氣道保護能力低，2020-10-28行氣管切開術(shù)。后病人神志趨于穩(wěn)定，可簡單遵囑；肺部感染逐步控制，抗生素降級；肺栓塞穩(wěn)定，成功脫機；腰大肌血腫穩(wěn)定。于2020-11-9轉(zhuǎn)入普通病房。

圖1 腹部增強CT

2 討論

抗凝治療為肺栓塞的基礎(chǔ)治療手段，可以有效防止血栓再形成和復發(fā)，同時促進機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓。一旦明確急性肺栓塞，宜盡早啟動抗凝機制。對確診為急性肺栓塞的病人應(yīng)給予全身抗凝治療。有研究指出，病人出血的危險因素有：年齡>65歲、既往出血史、血小板減少、抗血小板治療、應(yīng)用抗凝藥物、近期手術(shù)、頻繁跌倒、既往卒中、糖尿病、貧血、癌癥、腎功能衰竭、肝功能衰竭、酗酒[3,8]。本例病人出血的危險因素為應(yīng)用低分子肝素抗凝治療。

腰大肌血腫病人有1/3可表現(xiàn)為三聯(lián)征：嚴重的腹側(cè)疼痛、可觸及的腫塊及低血容量休克[9]。其他非典型癥狀包括：惡心、嘔吐、腹脹、血容量不足、貧血、肢體腫脹、感覺異常、股神經(jīng)壓迫伴下肢癱瘓、膝反射減弱、腹壓增高。本病例為顱腦損傷病人，無法獲得主訴，首發(fā)表現(xiàn)為不明原因低血壓、貧血。因此，當病人開始抗凝治療時，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的出血并發(fā)癥。

隨著華法林使用的增加，與華法林相關(guān)的并發(fā)癥在老年病人中亦逐步增多。Gurbuz等[10]報道1例41歲病人因二尖瓣假體原因在已有的華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林，出現(xiàn)腹膜后血腫進而導致股神經(jīng)麻痹。該病人國際標準化比值(INR)為4.1，予保守治療，3周后病人神經(jīng)功能逐漸恢復，血腫基本穩(wěn)定。與本病例低分子肝素抗凝引起的出血不同，此病人出血可能是由于華法林導致的INR過高及聯(lián)合抗血小板藥物治療引起的。與低分子肝素抗凝治療相關(guān)的腰大肌血腫報道很少。與普通肝素的作用機制不同，低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后，可增加抗凝血酶Ⅲ與凝血因子Xa的親和力，發(fā)揮抗凝血因子Xa作用[8]。那曲肝素鈣是低分子肝素的一種，廣泛用于缺血性疾病的預(yù)防和靜脈血栓栓塞的治療。Schneiter等[11]報道了1例暫時性無尿腎衰竭病人在給予那曲肝素鈣后出現(xiàn)廣泛的腹膜后血腫。低分子肝素主要經(jīng)腎臟排泄，因此，重復給藥可能導致腎損害病人用藥過量或累積，尤其在老年病人中，可能導致出血并發(fā)癥[1]。

Won等[9]報道了1例48歲的女性在長時間排便后突然出現(xiàn)下腹部疼痛、頭暈和明顯的腹部腫塊。該病人因人工主動脈瓣置換術(shù)后長期口服華法林和阿司匹林，后出現(xiàn)休克表現(xiàn)，入院CT提示右側(cè)腹膜后血腫，隨即立即行血管造影止血。但是之后的8 h病情出現(xiàn)變化，腹股溝和大腿前部右側(cè)出現(xiàn)嚴重疼痛，大腿前部伴有感覺異常，且逐漸無尿。通過膀胱壓力測量的腹腔內(nèi)壓力為32 mmHg，考慮腹腔間隔室綜合征[14]，進行了剖腹探查手術(shù)，清除4000 mL血腫，后尿量逐漸恢復，術(shù)后第2天重新開始抗凝治療，術(shù)后第12天出院。

目前應(yīng)用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝和口服抗凝藥物。其中胃腸外抗凝代表藥物為低分子肝素，需按照體質(zhì)量給藥，皮下注射，對于過度肥胖或孕婦宜監(jiān)測血漿抗Xa活性并根據(jù)其調(diào)整劑量。胃腸外初始治療啟動后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)為口服抗凝藥物。華法林初始劑量為3.0～5.0 mg/d，大于75歲和出血高危者應(yīng)從2.5～3.0 mg/d開始，并監(jiān)測INR，使之在2.0～3.0之間。目前抗凝相關(guān)的腰大肌血腫報道多數(shù)與華法林相關(guān)，且多數(shù)為單側(cè)出血。本例病人顱內(nèi)出血雖暫時穩(wěn)定，但仍有病情惡化可能，仍存在手術(shù)可能，故未將低分子肝素改為華法林。

對腰大肌血腫的保守治療包括糾正休克，停止抗凝和應(yīng)用拮抗藥物。本例病人停用抗凝藥物及輸注血制品、晶膠體，經(jīng)保守治療后病情穩(wěn)定。除了保守治療外，還可以考慮進行介入栓塞及手術(shù)探查以止血。Wada等[12]描述了1例85歲病人因短暫性腦缺血發(fā)作接受抗凝治療后發(fā)生雙側(cè)髂腰肌血腫，于第三和第四腰動脈干行血管栓塞，3周后病人癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。在另一個病例中，Won等[9]對1例并發(fā)自發(fā)性腹膜后血腫的婦女右側(cè)髂內(nèi)動脈予以栓塞，雖然達到止血目的，但病人出現(xiàn)了腹腔間隔室綜合征、腎衰竭表現(xiàn)，需進行緊急手術(shù)探查止血及減壓。

有回顧性病例報告顯示，手術(shù)和保守治療均可治療腰大肌血腫，并且結(jié)果相似[2,12]。手術(shù)或經(jīng)皮介入治療的決定取決于股神經(jīng)病變的嚴重程度，目的是逆轉(zhuǎn)壓力誘導的神經(jīng)缺血；另一個指征是對保守治療無效的血流動力學不穩(wěn)定[5]。超聲或CT引導下經(jīng)皮減壓已被越來越多地使用，其提供了一種微創(chuàng)的方法，特別適合于那些手術(shù)耐受能力差、在形成血腫之前進行手術(shù)的病人。另外還可在CT引導下進行動脈栓塞，不良反應(yīng)是脊髓或周圍神經(jīng)缺血。有研究顯示，病人無論是否進行外科干預(yù)，預(yù)后一般良好，高達70%的病人功能幾乎完全恢復[2]。由于缺乏證據(jù)，對治療方法尚無共識，每一個決定，如保守治療、栓塞、手術(shù)或CT引導穿刺引流，都是通過權(quán)衡風險和獲益來做出的。

總之，我們應(yīng)意識到抗凝相關(guān)的自發(fā)性腹膜后出血的可能性，特別是在高危病人中，準確的診斷和及時的治療可以改善病人預(yù)后。