兒童體外膜肺氧合治療期間營養(yǎng)支持研究進(jìn)展

胡夢瓏 綜述 戚繼榮 審校

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術(shù)自1975年Bartlett等首次應(yīng)用于新生兒后，ECMO作為體外循環(huán)的一種改良形式，廣泛應(yīng)用于危重癥患者的呼吸和循環(huán)支持[1]。營養(yǎng)支持在ECMO治療期間對維持患者重要臟器的生理功能和促進(jìn)患者康復(fù)起到了重要作用。本文就現(xiàn)有國內(nèi)外兒童ECMO治療期間營養(yǎng)支持的需求、代謝、方式、時機(jī)及選擇進(jìn)行綜述，為ECMO治療患者營養(yǎng)支持的實(shí)施提供參考依據(jù)。

一、兒童ECMO支持特點(diǎn)

兒童需ECMO支持的疾病多為先天性或出生過程中發(fā)生的疾病，主要包括急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、胎糞吸入綜合征、新生兒持續(xù)肺動脈高壓、肺發(fā)育不良伴或不伴先天性膈疝等原因所致的呼吸功能衰竭或暴發(fā)性心肌炎、先天性心臟病術(shù)后無法脫離體外循環(huán)、肺動脈高壓危象等原因所致的心功能衰竭[2]。由于嬰幼兒對缺氧的耐受能力較強(qiáng)以及生長發(fā)育、代謝速度快等原因，兒童尤其是新生兒ECMO支持的成功率及存活率均顯著高于成人。國際體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年7月，全球共有133 371例患者接受ECMO支持，成功率達(dá)70%；其中兒童病例72 178例，成功率達(dá)77.93%，而成人病例成功率僅61.33%[3]。但根據(jù)洪小楊等[4]報道，截至2015年，我國接受ECMO支持病例中，兒童僅占兩成。同時，全球ECMO在新生兒和兒童應(yīng)用的成功率分別為79.86%和74.92%，而我國大陸僅為33%和43%。

由于原發(fā)疾病復(fù)雜且危重，受血流動力學(xué)改變影響大等原因，ECMO支持患者的能量需求變化較大，代謝規(guī)律難以預(yù)測，且可能同時存在呼吸、循環(huán)、消化等多系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致患者腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持開展困難，處于營養(yǎng)不均衡狀態(tài)，進(jìn)而影響到臨床預(yù)后。因此明確ECMO支持患者的能量代謝規(guī)律、制訂個體化營養(yǎng)支持策略是兒童ECMO支持過程中的重要部分。

二、兒童ECMO支持期間的營養(yǎng)需求和能量特點(diǎn)代謝

(一)能量總需求與代謝

由于基礎(chǔ)疾病危重、強(qiáng)心藥物的使用、特殊血流灌注的影響、臨床液體攝入量限制等原因，患者ECMO支持期間能量總需求難以用某一固定公式預(yù)測。ECMO支持期間，能量攝入不足會導(dǎo)致免疫功能低下、切口愈合不佳、重要臟器功能恢復(fù)障礙、住院時間延長等，而能量攝入過度則會導(dǎo)致CO2產(chǎn)生率升高甚至CO2潴留、額外脂肪合成、蛋白質(zhì)代謝異常升高等不良后果[2,5]。因此，精準(zhǔn)測量ECMO支持患者能量代謝是非常必要的。

Shew等[5]研究表明，能量攝入過度加重了呼吸功能負(fù)擔(dān)，推薦能量攝入應(yīng)控制在80 kcal·kg-1·d-1左右，最多不超過100 kcal·kg-1·d-1。中華醫(yī)學(xué)會小兒外科學(xué)分會心胸外科學(xué)組與中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會兒科學(xué)組制訂的先天性心臟病患者營養(yǎng)支持專家共識和美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)新生兒ECMO營養(yǎng)支持臨床指南均建議，新生兒ECMO支持期間能量攝入應(yīng)達(dá)到100～120 kcal·kg-1·d-1[2,6]。Merus等[7]所著《ECMO：危重病體外心肺支持》一書關(guān)于新生兒、兒童和成人ECMO支持期間能量估計需要量詳見表1。

表1 新生兒、兒童和成人ECMO支持期間能量估計需要量Table 1 Estimated energy requirements for neonates,children and adults during ECMO supports 年齡(歲)估計能量需要量(kcal·kg-1·d-1)0～3903～6806～8708～106010～125012～1440≥1530

ECMO支持的患者每日所需能量是否與其余術(shù)后非ECMO支持患者相同尚存在爭議，但普遍認(rèn)為無明顯差異。Jaksic等[8]研究表明，10例完全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)的ECMO支持新生兒與8例手術(shù)后非ECMO支持下TPN的新生兒相比，其靜息能量消耗(resting energy expenditure,REE)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Cilley等[9]研究得到新生兒ECMO支持下患者平均能量消耗為(57±11)kcal·kg-1·d-1，但Keshen等[10]研究表明，ECMO支持的新生兒在上機(jī)期間處于高代謝狀態(tài)，ECMO支持期間能量消耗[(88.6±7.7)kcal·kg-1·d-1]及ECMO支持后能量消耗[(84.3±9.2)kcal·kg-1·d-1]較正常健康新生兒[(47±1.6)kcal·kg-1·d-1]均顯著升高。但由于樣本量較小，疾病類型存在差異，所以仍需高質(zhì)量大樣本研究進(jìn)一步分析不同患者間能量消耗差異。

由于基礎(chǔ)疾病復(fù)雜且危重，患者通常在ECMO支持前即大量應(yīng)用血管活性藥物，增加了能量消耗[11]。同時疾病導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)會顯著提高機(jī)體代謝率，這可能與應(yīng)激狀態(tài)下急性反應(yīng)蛋白及炎性介質(zhì)顯著增加，促分解代謝激素(如胰高血糖素、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素等)大量釋放，以及巨噬細(xì)胞等激活釋放出更多炎性因子、加速了分解代謝有關(guān)[8,10]。但亦有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于ECMO代替了幾乎全部的肺功能和約80%的心臟做功，患者的代謝應(yīng)處于“靜息狀態(tài)”[10]。同時，應(yīng)激狀態(tài)下兒童可能會暫時停止分泌生長激素，減少生長需要以滿足應(yīng)激需求，ECMO支持過程中鎮(zhèn)靜、肌肉松弛藥物的使用也降低了患者的能量消耗。

ECMO支持期間能量代謝規(guī)律目前缺乏定論，因此個體化測量ECMO支持患者的能量代謝是非常必要的，ECMO支持期間O2攝入及CO2排出為間接測熱法(indirect calorimetry,IC)的應(yīng)用帶來了困難，因此Wollersheim等[12]推薦的體外肺膜支持下患者能量消耗的測定(measuring energy expenditure in extracorporeal lung support patients，MEEP)工具，相較于其他方法更為準(zhǔn)確可行。

(二)蛋白質(zhì)需求及代謝

ECMO支持期間患者處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，可能導(dǎo)致臟器功能恢復(fù)障礙、住院時間延長、病死率升高等不良后果。嬰幼兒蛋白質(zhì)儲備量相對較少，短期內(nèi)骨骼肌分解代謝可以暫時為機(jī)體提供能量及蛋白質(zhì)合成原料。但患者年齡越小，對蛋白質(zhì)分解代謝越敏感，蛋白質(zhì)需求也更為迫切，因此充分的蛋白質(zhì)供應(yīng)在嬰幼兒尤其是新生兒ECMO支持期間顯得尤為重要。Shew等[5]指出，正常新生兒凈氮平衡應(yīng)達(dá)到1～1.5 g·kg-1·d-1，而ASPEN新生兒ECMO營養(yǎng)支持臨床指南則認(rèn)為，與正常新生兒1.5 g·kg-1·d-1的蛋白質(zhì)需求相比，ECMO支持患者的需要至少達(dá)到了3 g·kg-1·d-1[6]。Weber等[13]認(rèn)為，新生兒ECMO支持患者在非蛋白質(zhì)熱量攝入>60 kcal·kg-1·d-1、氮攝入>0.24 g·kg-1·d-1時才能達(dá)到正氮平衡，氮攝入>0.4 g·kg-1·d-1達(dá)到最大正氮平衡。但ECMO支持期間也應(yīng)避免蛋白質(zhì)的過度補(bǔ)充，尤其是患者肝腎功能處于邊緣狀態(tài)時，以免導(dǎo)致中毒，加重臟器負(fù)擔(dān)。在低出生體重兒中，>6 g·kg-1·d-1的蛋白質(zhì)攝入可能導(dǎo)致氮質(zhì)血癥、嗜睡、發(fā)熱、斜視和不同程度的低智商[6]?！禘CMO：危重病體外心肺支持》一書關(guān)于新生兒、兒童和成人ECMO支持下的蛋白質(zhì)估計需要量詳見表2[7]。

表2 新生兒和兒童ECMO支持期間蛋白質(zhì)估計需要量Table 2 Estimated protein requirements of newborns and children during ECMO support年齡(歲)估計蛋白質(zhì)需要量(g·kg-1·d-1)0～22.0～3.02～131.5～2.0≥141.5

ECMO支持期間，患者機(jī)體蛋白質(zhì)大量消耗。 Keshen等[10]研究表明，新生兒ECMO支持下始終處于蛋白質(zhì)分解代謝狀態(tài)，支持期間患者亮氨酸釋放量及氧化速率較正常嬰幼兒顯著升高，凈氮平衡為(-2.31±0.8)g·kg-1·d-1，ECMO支持結(jié)束后仍為(-0.33±1.1)g·kg-1·d-1。Shew等[5]證實(shí)，新生兒ECMO支持期間凈氮平衡平均為(-2.3±0.6)g·kg-1·d-1，這可能與ECMO支持期間機(jī)體蛋白質(zhì)降解及合成均增加，但前者更占優(yōu)勢有密切關(guān)系。

(三)其他營養(yǎng)素需求

目前針對ECMO支持患者的碳水化合物及脂肪需要，尚缺乏針對性研究，大多數(shù)ECMO中心將脂肪起始需要量定為0.5 g·kg-1·d-1，在嚴(yán)密監(jiān)測甘油三酯的前提下，逐步提高到2～3 g·kg-1·d-1[2]。除了補(bǔ)充常規(guī)電解質(zhì)外，還應(yīng)及時監(jiān)測磷離子和鎂離子水平，低磷可導(dǎo)致血小板減少和呼吸功能不全，低鎂可導(dǎo)致心律失常，但腎功能不全時可能導(dǎo)致磷潴留，需特別注意。目前尚無可靠證據(jù)表明ECMO支持患者存在維生素及微量元素缺乏，有待進(jìn)一步研究[7]。

三、兒童ECMO支持期間的營養(yǎng)支持方式

(一)腸內(nèi)營養(yǎng)

ECMO支持期間營養(yǎng)支持途徑可分為腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)、腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)和混合喂養(yǎng)三種方式，EN可以更好地提供能量、蛋白質(zhì)及微量元素，有助于保持胃腸道完整性，提高胃腸道免疫功能，且更符合生理特征[14-16]。ECMO支持期間EN面臨著如下挑戰(zhàn)： ①呼吸功能不全、長時間缺氧或血管活性藥物使用可能造成胃腸道缺血，進(jìn)而損傷消化道黏膜屏障功能，導(dǎo)致細(xì)菌易位、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭等不良后果[17,18]； ②ECMO，特別是動脈-靜脈(V-A)ECMO模式減少了微循環(huán)搏動血流，可能導(dǎo)致胃腸道灌注不足及腸系膜缺血，出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎、腸道缺血穿孔或出血等并發(fā)癥[14,15]； ③鎮(zhèn)靜、肌松藥物的使用可能影響患者胃腸蠕動，導(dǎo)致腹脹、胃潴留等并發(fā)癥。因此目前眾多ECMO中心仍將PN作為優(yōu)先選擇的營養(yǎng)支持途徑，但應(yīng)逐漸由PN過渡至EN[6,19]。

Piena等[18]通過糖吸收試驗(yàn)證明，盡管ECMO支持期間新生兒腸道黏膜通透性普遍提高，但腸道完整性并不因EN的應(yīng)用而惡化。Pettignano等[20]認(rèn)為，患者在ECMO支持期間給予EN并未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，并能夠在4 d內(nèi)獲得足量營養(yǎng)，因此完全EN是安全有效的。Hanekamp等[17]發(fā)現(xiàn)，盡管部分患者發(fā)生了胃潴留、誤吸等不良事件，但并未出現(xiàn)嘔吐、血便、腹脹等嚴(yán)重并發(fā)癥，新生兒ECMO支持下可以較好耐受EN，同時正性肌力藥物的使用與腹脹及EN中斷均無關(guān)。Ferrie等[15]針對成人患者的研究表明，鎮(zhèn)靜、肌松藥物并未影響到EN耐受。Wertheim等[21]研究表明，EN在新生兒ECMO支持中可以良好耐受，出現(xiàn)敗血癥及其他并發(fā)癥的風(fēng)險并未增加。同時，ECMO支持期間EN的新生兒胃腸道激素水平(如胃泌素、膽囊收縮素)顯著升高，與未接受ECMO支持的同齡兒基本相等[22]。

對于EN的應(yīng)用，應(yīng)該考慮在患者有穩(wěn)定的血流動力學(xué)及氣體交換后進(jìn)行，患者每日能量及蛋白質(zhì)攝入可參考表1及表2。關(guān)于EN的攝入量，Scott等[23]選擇通過鼻胃管，以20 mL/h的速度持續(xù)灌胃，在24～36 h內(nèi)每4 h提升一次輸注量至目標(biāo)量。Hunt等[24]認(rèn)為，當(dāng)血管活性藥物評分(vasoactive-inotropic score,VIS)>11時，應(yīng)減少飼喂量至20 mL/h，VIS=多巴胺[μg/(kg·min)]+多巴酚丁胺[μg/(kg·min)]+100×腎上腺素[μg/(kg·min)]+100×去甲腎上腺素[μg/(kg·min)]+10×米力農(nóng)[μg/(kg·min)]+10 000×垂體后葉素[μg/(kg·min)]+10×苯腎上腺素[μg/(kg·min)]。Hanekamp等[17]建議新生兒液體攝入量每天不超過100 mL/kg。Farr等[25]建議患者以10 mL/kg開始連續(xù)飼喂，間隔時間為6～12 h。為了降低呼吸道吸入的風(fēng)險，每4 h測得胃殘留量<150 mL是可接受的。如果連續(xù)兩次或兩次以上胃殘留量升高，則加入促進(jìn)劑(紅霉素)。當(dāng)患者胃殘留量持續(xù)高或出現(xiàn)嘔吐等不耐受時，可以選擇幽門后飼養(yǎng)[26]?；颊咴贓N期間頭部應(yīng)始終抬高至少15°。

(二)腸外營養(yǎng)

PN作為ECMO的常規(guī)營養(yǎng)支持方式，對于其中添加脂肪乳劑尚存在爭議[27]。在接受ECMO治療的患者中，若通過中心靜脈直接給予含脂肪乳劑的營養(yǎng)液，極易引起膜氧合器堵塞和故障、旋塞破裂、乳狀液凝結(jié)和血液凝塊增加，故考慮通過外周靜脈輸注，且應(yīng)在12～24 h內(nèi)持續(xù)輸注，避免單次劑量過大形成脂肪團(tuán)塊[26-28]。研究發(fā)現(xiàn)，高累積劑量的脂肪乳劑輸注可能會降低其他血管活性藥物的有效性，“先天性心臟病患者營養(yǎng)支持專家共識”中指出,若嬰兒血清甘油三酯濃度超過227 mg/dl或較大兒童超過400 mg/dl，應(yīng)暫停使用脂肪乳劑[29]。血總膽紅素超過170 μmol/L(10 mg/dl)、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重出血傾向、凝血指標(biāo)異常、血小板減少癥及呼吸功能衰竭的患者應(yīng)慎用脂肪乳劑。對于肝功能異常及長期使用脂肪乳劑患者，建議選擇非單一大豆來源的新型脂肪乳劑。

四、兒童ECMO支持期間營養(yǎng)支持的時機(jī)

ECMO支持期間何時開展?fàn)I養(yǎng)支持(特別是早期EN)仍存在爭議，“ASPEN新生兒ECMO營養(yǎng)支持臨床指南”推薦營養(yǎng)支持應(yīng)當(dāng)盡快實(shí)施，同時EN應(yīng)當(dāng)在患者血流動力學(xué)穩(wěn)定及胃腸道功能恢復(fù)后開始[6]。關(guān)于危重癥患者，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)“危重患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南”認(rèn)為,應(yīng)在血流動力學(xué)穩(wěn)定后開始EN支持[30]。美國重癥醫(yī)學(xué)會(Society of Critical Care Medicine,SCCM)/ASPEN成人危重患者營養(yǎng)支持療法的評估和指南規(guī)定則更加嚴(yán)格，認(rèn)為應(yīng)在患者完全蘇醒和(或)穩(wěn)定后才能開始EN支持[31]。

ESPEN危重患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南[30]及加拿大機(jī)械通氣危重癥患者臨床營養(yǎng)支持指南[32]均提倡早期EN支持，認(rèn)為其有助于提高重癥患者存活率，Greathouse等[33]亦證實(shí)了這一觀點(diǎn)。但目前關(guān)于早期EN尚無明確定義，SCCM/ASPEN成人危重患者營養(yǎng)支持療法的評估和指南認(rèn)為，入ICU后24～72 h內(nèi)進(jìn)行EN支持，即可認(rèn)為是早期EN[31]。Scott等[23]針對27例靜脈-靜脈(V-V)模式ECMO支持患者的研究認(rèn)為，ECMO開始后24～36 h即開展EN是安全可耐受的，Umezawa等[16]針對7例V-A模式ECMO支持患者的研究亦認(rèn)為，早期EN是安全的。Ferrie等[15]針對33名V-A模式的ECMO及55例V-V模式ECMO支持患者的研究發(fā)現(xiàn)，V-A或者V-V平均13.1 h后開始EN支持，患者可以較好耐受。

實(shí)際上，術(shù)后6～8 h小腸即可恢復(fù)正常蠕動，其次為胃，結(jié)腸最慢，早期微量給予EN雖不能提供充足能量，但有利于保護(hù)胃腸道功能，促進(jìn)胃腸道蠕動及腸道菌群的恢復(fù)。雖然可能出現(xiàn)胃潴留、喂養(yǎng)不適甚至喂養(yǎng)不耐受等相關(guān)并發(fā)癥，但是通過腸鳴音、首次大便時間、胃潴留量、胃腸減壓量及顏色變化、腹部平片等密切監(jiān)測患者胃腸道功能，再適當(dāng)給予促胃腸動力藥物、益生菌，同時結(jié)合鼻胃管置入、早期微泵微量給予EN、及時調(diào)整EN支持量等措施，早期EN支持仍是安全可行的[15,34,35]。益生菌具有與腸道病原菌形成競爭性抑制、維持腸道黏膜完整性、提高腸道免疫功能等作用，由于ECMO支持患者早期胃腸道淤血、黏膜屏障受損、細(xì)菌易位等因素，其使用仍應(yīng)慎重。

五、不同ECMO支持模式下營養(yǎng)支持的差異

由于V-V模式ECMO不能直接提供循環(huán)輔助，因此多用于嚴(yán)重呼吸功能衰竭而無心功能失常的患者，而V-A模式ECMO主要用于為嚴(yán)重心功能衰竭(多合并呼吸衰竭)患者提供支持，但V-A模式不能保留生理性搏動灌注[35]。目前針對二者營養(yǎng)支持差異的研究仍較少，Jaksic等[8]證實(shí)V-V模式ECMO與V-A模式ECMO支持患者的能量代謝差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(56±20) kcal·kg-1·d-1vs.(54±19)kcal·kg-1·d-1]。Desmarais等[14]認(rèn)為EN在V-V模式ECMO、V-A 模式ECMO支持患者中，均是普遍但并不唯一的營養(yǎng)支持方式。Pettignano[20]、Ferrie等[15]均證實(shí)不同ECMO支持模式下患者可以較好耐受早期EN支持。Lukas等[35]認(rèn)為，V-V模式ECMO、V-A模式ECMO支持患者之間，其營養(yǎng)足量性(平均營養(yǎng)供給/目標(biāo)營養(yǎng))差異無統(tǒng)計學(xué)意義(50%vs.67%，P>0.05)。

綜上，ECMO 作為一項(xiàng)有效的呼吸和循環(huán)支持技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重呼吸功能衰竭或心功能衰竭的患者。但ECMO支持患者的能量代謝規(guī)律仍難以預(yù)測，目前研究結(jié)果亦存在爭議，故認(rèn)為可以運(yùn)用MEEP工具對ECMO患者的能量代謝進(jìn)行測定，并針對測量結(jié)果個體化制定營養(yǎng)支持策略。ECMO支持期間，PN通常作為優(yōu)先選擇的支持方式，但在監(jiān)測患者胃腸道功能情況下應(yīng)開展早期EN，并盡早替代PN。同時，不同ECMO支持模式下的患者均可較好地耐受EN。目前，國內(nèi)尚缺乏中國兒童ECMO支持期間營養(yǎng)支持相關(guān)指南，有待于進(jìn)一步研究，以更好地指導(dǎo)臨床工作。