兒童神經(jīng)源性膀胱患者上尿路受損的危險因素及其預(yù)測價值研究

楊興歡 陳 燕 蒲青崧 何翔飛 文一博 王一鶴 劉二鵬 呂 磊 文建國

由于神經(jīng)源性膀胱(neurogenic bladder,NB)患者控制膀胱尿道的神經(jīng)受損，可導(dǎo)致下尿路功能障礙，并在儲尿期和(或)排尿期出現(xiàn)異常表現(xiàn)[1，2]。兒童NB的主要病因包括脊髓發(fā)育不良、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骶骨發(fā)育不全、脊柱畸形或外傷、顱內(nèi)感染、腦癱等。隨著病情進(jìn)展，NB患者膀胱功能將逐步惡化，表現(xiàn)為膀胱壁增厚及纖維化、膀胱容量和順應(yīng)性下降，繼而導(dǎo)致膀胱內(nèi)壓力逐步升高。這一過程將導(dǎo)致尿液反流至上尿路，引起上尿路受損，嚴(yán)重時將導(dǎo)致腎功能衰竭。因此對上尿路受損情況進(jìn)行快速而準(zhǔn)確的評估，并對造成上尿路受損的危險因素及時進(jìn)行干預(yù)具有極其重要的意義。目前針對NB患者上尿路受損的危險因素進(jìn)行分析的文獻(xiàn)相對較少，且觀點存在爭議。本研究旨在初步探討上尿路受損的相關(guān)危險因素及其預(yù)測價值，為NB的臨床診治提供參考。

材料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2013年3月至2020年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的NB患者臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡1～14歲； ②自幼排尿功能異常，病因包括神經(jīng)發(fā)育異常、產(chǎn)傷、顱內(nèi)感染、脊柱發(fā)育異常、骨盆畸形。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前行相關(guān)治療，包括近期服用膀胱受體阻滯劑藥物、進(jìn)行清潔間歇導(dǎo)尿、留置導(dǎo)尿管導(dǎo)尿、行膀胱造瘺術(shù)或膀胱擴(kuò)大術(shù)。本研究最終納入131例NB患者，年齡范圍1～14歲，平均年齡7.44歲；其中男性64例，女性67例。

參考神經(jīng)源性膀胱上/下尿路功能障礙的分類標(biāo)準(zhǔn)，符合下述一項即判定為上尿路受損： ①泌尿系B超、靜脈尿路造影(intravenous urography，IVU)、電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振尿路造影(magnetic resonance urography，MRU)提示腎、輸尿管擴(kuò)張或積水，腎集合系統(tǒng)分離短徑≥10 mm；輸尿管直徑≥5 mm； ②SPECT檢查結(jié)果提示總腎小球濾過率(total glomerular filtration rate，tGFR)<90 mL/min； ③CT、MRU提示輸尿管壁形態(tài)明顯異常，表現(xiàn)為不規(guī)則增厚、管腔狹窄、梗阻[3]。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將納入的NB患者分為上尿路受損組(n=82)及上尿路未受損組(n=49)。

二、臨床資料收集

收集患者性別、年齡、病因、神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史、血常規(guī)、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、普通尿動力檢查、影像尿動力檢查、泌尿系超聲檢查、泌尿系CT、IVU、MRU及SPECT腎動態(tài)顯像檢查結(jié)果。通過尿動力及影像尿動力檢查結(jié)果，獲得最大膀胱容量(maximum cystometric capacity，MCC)、膀胱容積比(bladder volume ratio，BVR)、充盈期最大逼尿肌壓力(maximum detrusor pressure during filling，maxPdet)、膀胱順應(yīng)性(compliance，△C)、峰值流率(maximum flow rate，Qmax)、膀胱排空效率(bladder emptying efficiency，BVE)、逼尿肌漏尿點壓力(detrusor leak point pressure，DLPP)、峰值流率時逼尿肌壓力(pressure at the peak flow rate，PdetQmax)以及膀胱過度活動(overactive bladder,OAB)、逼尿肌括約肌協(xié)同障礙(detrusor sphincter dyssynergia,DSD)、逼尿肌無收縮(acontractile detrusor,ACD)、膀胱寶塔樣改變、膀胱壁粗糙、多發(fā)憩室樣改變、膀胱輸尿管反流(vesicoureteric reflux,VUR)的發(fā)生率。其中BVR=MCC/EBV(預(yù)測膀胱容量，expected bladder volume)×100%，BVE=VV(排尿量，voided volume)/MCC×100%。通過泌尿系超聲檢查獲得相關(guān)參數(shù)，包括腎盂前后徑(anterior posterior diameter，APD)、輸尿管內(nèi)徑(ureteral diameter，UD)以及膀胱壁厚度(bladder wall thickness，BWT)，其中BWT為測量膀胱壁3個不同部位厚度并取平均值所得。通過腎動態(tài)SPECT檢查結(jié)果獲得總腎功能tGFR。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

82例上尿路受損患者tGFR為(67.64±13.67)mL/min。雙腎積水發(fā)生率為35.37%；左腎積水發(fā)生率為40.24%，其APD范圍為(22.21±9.34)mm；右腎積水發(fā)生率為40.24%，其APD范圍為(23.70±10.53)mm。雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張發(fā)生率20.73%；左輸尿管擴(kuò)張發(fā)生率為28.05%，其UD范圍為(10.30±4.16)mm；右輸尿管擴(kuò)張發(fā)生率為29.27%，其UD范圍為(9.79±3.86)mm。

49例上尿路未受損患者tGFR為(105.64±16.46)mL/min,泌尿系影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)形態(tài)改變。

兩組在病因、神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)方式方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。兩組BVR、maxPdet、△C、DLPP、Qmax、BVE、BWT、尿液中白細(xì)胞數(shù)、血液中淋巴細(xì)胞比例、血液中中性粒細(xì)胞比例和淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte count，LY)以及OAB、DSD、ACD、膀胱圣誕樹樣改變、膀胱壁毛糙、膀胱憩室、VUR、尿培養(yǎng)陽性、亞硝酸鹽陽性的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 上尿路受損組與上尿路未受損組病因及神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)方式比較[n(%)]Table 1 Comparison of etiologies and neurosurgical approaches between two groups[n(%)]分組例數(shù)病因脊髓栓系綜合征顯性脊柱裂隱性脊柱裂脊髓空洞癥腰骶部畸胎瘤腰骶部脂肪瘤腰骶部脂肪沉積骶管囊腫上尿路受損組8217(20.7)29(35.4)21(25.6)0(0)2(2.4)4(4.9)1(1.2)3(3.7)上尿路未受損組4910(20.4)17(32.7)8(16.3)2(4.1)2(4.1)5(10.2)1(2)1(2)χ2值-0.0020.11.5331.226<0.0010.655<0.001<0.001P值-0.9650.7520.2160.065 0.5970.244 0.711 0.603分組例數(shù)病因腰骶部皮毛竇骶骨發(fā)育不全終絲增粗產(chǎn)傷顱內(nèi)感染神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)脊膜膨出修補術(shù)脊髓栓系松解術(shù)硬脊膜擴(kuò)大成形術(shù)上尿路受損組820(0)5(6.1)9(11)2(2.4)0(0)19(23.2)8(9.8)0(0)上尿路未受損組491(2)3(6.1)4(8.2)1(2)2(4.1)13(26.5)6(12.2)1(2)χ2值-0.068<0.0010.048<0.0011.2260.1880.1990.068P值-0.194 0.9950.602 0.8830.0650.6650.6550.794

表2 上尿路受損組與上尿路未受損組輔助檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of auxiliary examination results between two groups分組普通尿動力檢查結(jié)果BVR(%,x±s)maxPdet(cmH2O,x±s)△C(mL/cmH2O,x±s)DLPP(cmH2O,x±s)OAB(%)Qmax(mL/s,x±s)PdetQmax(cmH2O,x±s)上尿路受損組46.09±16.6177.90±27.876.88±3.5645.84±7.0348.81.96±2.4444.03±12.07上尿路未受損組62.81±20.7759.98±11.8013.64±6.2938.74±5.6428.64.51±4.2545.63±10.16t/χ2值5.07-5.1076.891-4.5295.170 3.8310.614P值<0.001<0.001<0.001<0.0010.023<0.0010.541

將上述單因素分析后差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量經(jīng)多因素Logistic逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)，△C下降、DLPP升高、BWT增厚、LY下降為上尿路受損的危險因素(表 3)。分別用△C、LY、BWT、DLPP繪制ROC曲線(圖1)，發(fā)現(xiàn)BWT可以較好地預(yù)測上尿路受損(表4)。

表4 △C、DLPP、BWT、LY預(yù)測NB患者上尿路受損的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of predictive factors of upper urinary tract injury in NB children參數(shù)AUCAUC 95%CIP值截斷值靈敏度特異度約登指數(shù)△C0.8170.742～0.892<0.00112.050.9390.5920.531DLPP0.8120.711～0.912<0.00141.500.7840.8150.599BWT0.8660.800～0.933<0.0013.9250.8540.7760.630LY0.6550.555～0.755 0.0213.1850.6880.6090.297

討 論

神經(jīng)源性膀胱患者如未得到及時治療，隨著病情進(jìn)展，其上尿路將嚴(yán)重受損，結(jié)構(gòu)及功能將發(fā)生明顯改變。有研究表明，如果不對NB患者進(jìn)行干預(yù)，約58%的患者將出現(xiàn)上尿路受損進(jìn)行性惡化[4]。Manack[5]發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷致慢性腎功能衰竭的概率為1.3%，本研究中NB上尿路受損的發(fā)生率為62.60%，腎功能衰竭的發(fā)生率為3.4%。因此，及時對上尿路進(jìn)行保護(hù)具有極其重要的意義。

一、NB患者上尿路受損的危險因素

保護(hù)上尿路需要對相關(guān)危險因素進(jìn)行針對性控制[6]。目前較多研究發(fā)現(xiàn)，上尿路受損與膀胱尿道功能、膀胱結(jié)構(gòu)改變、泌尿系感染有關(guān)，曾健文[7]通過對40例腰骶椎管病變患者的病變類型、術(shù)式與上尿路損害的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這兩個因素與上尿路損害不相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，不同神經(jīng)系統(tǒng)病變及接受不同術(shù)式的患者，上尿路損害發(fā)生率無顯著差異，這表明病變類型以及進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)手術(shù)與上尿路受損無關(guān)。Galloway等[8]研究發(fā)現(xiàn)，采用VUR、 NDO、△C、DLPP、DSD建立的評分與上尿路受損顯著相關(guān)。Wang[9]根據(jù)NB患者是否發(fā)生上尿路擴(kuò)張進(jìn)行分組，比較兩組患者DLPP、膀胱容量以及ACD發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)組間差異顯著。?nal[10]對脊髓損傷兒童上尿路損傷的危險因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)maxPdet>70 cmH2O、BVR<70%是導(dǎo)致上尿路損傷的危險因素。另外一些研究發(fā)現(xiàn)，UAB、BVE、膀胱憩室形成、膀胱壁小梁化、膀胱厚度與腎功能受損存在相關(guān)性[11-13]。我們將兩組患者上述參數(shù)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，上尿路受損組膀胱結(jié)構(gòu)及功能較未受損組有明顯的差異。上尿路受損組膀胱壁明顯增厚，膀胱壁毛糙，多發(fā)憩室，VUR的發(fā)生率較高，膀胱功能表現(xiàn)為低△C、低膀胱順應(yīng)性、高逼尿肌壓力、殘余尿增多、充盈期出現(xiàn)OAB、DSD、ACD。這些變化將導(dǎo)致膀胱儲尿及排尿功能明顯下降，從而使尿液從上尿路運輸至下尿路的過程受阻，發(fā)生反流。上尿路壓力明顯升高將導(dǎo)致其病理性擴(kuò)張，從而出現(xiàn)功能受損并逐漸惡化。同時我們發(fā)現(xiàn)，上尿路受損組膀胱圣誕樹樣改變的發(fā)生率較正常組低。目前尚無該方面的研究及結(jié)論，僅對該現(xiàn)象進(jìn)行描述，其可能原因是膀胱通過擴(kuò)大膀胱容積來進(jìn)行代償，后續(xù)我們將對此進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

一些研究認(rèn)為，泌尿系感染也與上尿路受損有關(guān)。一項研究發(fā)現(xiàn)，85%的泌尿系感染嬰兒及兒童DMSA掃描結(jié)果異常，其中10.4%出現(xiàn)永久性腎瘢痕[14]。其可能機(jī)制為VUR將病原體帶入上尿路。病原體的毒力因素導(dǎo)致腎組織發(fā)生異常的炎癥及免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腎組織受損及腎功能下降。

有研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全患者會出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，免疫功能下降，從而導(dǎo)致尿路感染的風(fēng)險增加[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，上尿路受損組淋巴細(xì)胞計數(shù)較上尿路未受損組明顯下降，表明淋巴細(xì)胞對上尿路具有重要的保護(hù)作用。這提示在NB患者隨訪過程中，如果出現(xiàn)血液中淋巴細(xì)胞計數(shù)下降，應(yīng)積極采取措施調(diào)節(jié)免疫功能。

本研究對上述全部單因素進(jìn)行分析后，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示與上尿路受損相關(guān)的獨立危險因素包括△C、DLPP、LY、BWT，說明當(dāng)患者出現(xiàn)這些因素惡化時，上尿路受損的風(fēng)險增加。其中BWT的Waldχ2值最高，表明其對上尿路影響較大，與崔艷紅[16]的研究結(jié)果一致，崔艷紅認(rèn)為BWT增厚與神經(jīng)源性下尿路功能障礙患者的上尿路損害存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

二、BWT可較好地預(yù)測NB患者上尿路受損

自1981年McGuire[17]發(fā)現(xiàn)42例脊髓發(fā)育不良患者中僅15例DLPP>40 cmH2O的患者存在膀胱輸尿管反流以后，此范圍即被認(rèn)為是導(dǎo)致上尿路受損的危險因素。Tarcan[18]認(rèn)為DLPP>20 cmH2O比DLPP>40 cmH2O有更高的預(yù)測敏感性。本研究以DLPP構(gòu)建ROC曲線的AUC值達(dá)0.812，其截斷值的靈敏度及特異度尚可。但當(dāng)患者存在DSD時，該值的測量會由于尿道存在異常收縮而受影響，所以DLPP不宜作為預(yù)測指標(biāo)?！鰿反映的是膀胱在充盈期維持膀胱內(nèi)壓力不變的能力，其升高或降低將對膀胱充盈及排空功能產(chǎn)生影響。有研究發(fā)現(xiàn)，以DLPP>40 cmH2O、△C<9 mL/cmH2O以及是否存在ACD來構(gòu)建的尿動力學(xué)風(fēng)險評分與上尿路擴(kuò)張程度呈正比。本研究以△C構(gòu)建的ROC曲線截斷值為12.05 mL/cmH2O，但是特異度相對較低，可為后續(xù)進(jìn)一步研究提供參考[9]。通過超聲檢測膀胱厚度具有簡便、無創(chuàng)、易隨訪的特點，崔艷紅[16]通過BWT對NB成年患者上尿路是否出現(xiàn)損傷進(jìn)行預(yù)測，其截斷值為4.8 mm，但該截斷值特異度低，且不適用于兒童。Prakash等[13]以3.05 mm作為截斷值，但其納入的樣本量僅30例，因而不具說服力。本研究以BWT構(gòu)建ROC曲線的AUC為0.866，以3.925 mm作為截斷值，靈敏度為0.854，特異度為0.776，表明BWT對NB患者是否存在上尿路受損有很好的預(yù)測作用。同時以BWT構(gòu)建ROC曲線的AUC值及截斷值的約登指數(shù)均大于其他3個指標(biāo)，所以其預(yù)測效能更優(yōu)。該值的確立可為NB患者病情評估及治療方案的制定提供參考，當(dāng)膀胱壁厚度接近或者大于此值時，應(yīng)該采取積極的處理措施以保護(hù)上尿路。

綜上所述，DLPP升高、△C下降、BWT增厚、LY下降是導(dǎo)致NB患者上尿路受損的危險因素。BWT>3.925 mm可在一定程度上預(yù)測NB患者存在上尿路受損。