藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中常見(jiàn)問(wèn)題及改進(jìn)對(duì)策

王亞紅

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

0 引言

藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)必不可少的重要環(huán)節(jié)主要是對(duì)新藥安全性和有效性進(jìn)行上市前的準(zhǔn)入評(píng)價(jià)和上市后的持續(xù)評(píng)價(jià)，根據(jù)不同研究階段分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ～Ⅲ期均屬于上市前研究，Ⅳ期為新藥上市后的應(yīng)用研究。為了保證各階段藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范性、科學(xué)性和真實(shí)性，保障受試者的安全、健康和權(quán)益[1]。在臨床試驗(yàn)中，嚴(yán)格遵循GCP的要求，可使研究方案設(shè)計(jì)合理、實(shí)施過(guò)程規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)完整，結(jié)果分析客觀可靠，保證了臨床研究的科學(xué)性，保護(hù)了受試者的健康、安全及合法權(quán)益，間接保障了大眾用藥的安全有效，提高了臨床研究的質(zhì)量及研究項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)力[2-3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控員的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目為研究主體，對(duì)機(jī)構(gòu)2019年1月至2020年12月每月的質(zhì)控結(jié)果進(jìn)行匯總分析。

1.2 方法

將機(jī)構(gòu)辦近兩年臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控中的問(wèn)題進(jìn)行匯總，其中的問(wèn)題的檢驗(yàn)以《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》[4]，作為關(guān)鍵性的依據(jù)，分析出現(xiàn)問(wèn)題的主要因素，制定相應(yīng)質(zhì)控措施。

2 結(jié)果

2.1 存在問(wèn)題常見(jiàn)問(wèn)題如下

（1）知情同意主要存在的問(wèn)題：病歷中知情同意的日期記錄有誤，與知情同意書(shū)中的簽字日期不一致；知情同意書(shū)未交給受試者，病歷中存放2份；代簽知情同意書(shū)，“與受試者關(guān)系”未填寫(xiě)。（2）臨床試驗(yàn)實(shí)施方面：未嚴(yán)格執(zhí)行入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，生化指標(biāo)不符合要求；受試者入組前服用過(guò)禁用藥物；誤納入受試者。受試者的“入排審核表” 勾選不完整；“受試者鑒認(rèn)代碼表”填寫(xiě)不全；入組后服用了禁用合并藥物；“生命體征表”填寫(xiě)不全；“受試者問(wèn)卷”填寫(xiě)不全，研究者對(duì)受試者的問(wèn)卷評(píng)分不規(guī)范；檢查單、化驗(yàn)報(bào)告異常值研究者未進(jìn)行判讀、簽字；對(duì)異常有臨床意義的化驗(yàn)單判讀不準(zhǔn)確；受試者訪視超窗，受新冠病毒肺炎疫情影響受試者未按方案要求來(lái)院隨訪，未完成方案規(guī)定的檢查項(xiàng)目；受試者未按方案要求進(jìn)行“空腹”血糖化驗(yàn)、受試者自測(cè)空腹血糖有漏測(cè)情況；受試者訪視周期未按方案要求進(jìn)行研究藥物的劑量調(diào)整；訪視病歷打印后研究者未簽名；“受試者日記卡”填寫(xiě)不全；血樣處理及運(yùn)送記錄表執(zhí)行人未簽名；“研究產(chǎn)品配液記錄表”中“復(fù)核人簽字和日期”未填寫(xiě)；研究藥物在化療藥物輸注前給藥時(shí)間間隔不符合方案要求；“物資交接單”中接收者未簽名。（3）臨床試驗(yàn)的記錄：病歷書(shū)寫(xiě)修改不規(guī)范；病歷記錄的篩選失敗原因與實(shí)際篩選失敗原因不符；病歷中記錄的藥物用藥劑量有誤；合并用藥記錄不完整；不良事件的漏記，病歷中對(duì)受試者的不良事件發(fā)生時(shí)間記錄有誤，不良事件的起始與終止時(shí)間記錄不詳；不良事件發(fā)生的程度記錄不規(guī)范；不良事件的處理用藥結(jié)束時(shí)間記錄不詳；嚴(yán)重不良事件的上報(bào)不及時(shí)。（4）試驗(yàn)藥物管理方面：試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存條件不符合要求，溫濕度登記表有漏記現(xiàn)象；試驗(yàn)藥物的回收登記表與患者日志卡及病歷不相符，回收清點(diǎn)錯(cuò)誤。

2.2 原因分析

GCP的要求體現(xiàn)在主要研究者和助理研究者的實(shí)際工作中[5]，研究者不能充分理解藥物臨床試驗(yàn)的特殊性，在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，部分研究者職責(zé)不明確，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制不夠重視，沒(méi)有認(rèn)真學(xué)習(xí)和熟悉試驗(yàn)方案及研究者手冊(cè)，不能?chē)?yán)格執(zhí)行方案要求及機(jī)構(gòu)制定的SOP，造成了藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的諸多問(wèn)題。

2.3 改進(jìn)措施

2.3.1 做好臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)

2020年7月1 日，新版《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》實(shí)施，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提出了更加規(guī)范的要求。在藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)時(shí)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控員，研究者團(tuán)隊(duì)人員，機(jī)構(gòu)藥物管理員共同學(xué)習(xí)《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》相關(guān)知識(shí)、臨床試驗(yàn)方案、試驗(yàn)藥物管理要求、生物樣本管理、知情同意、研究藥物劑量調(diào)整、合并用藥、嚴(yán)重不良事件、SAE/SUSAR報(bào)告流程、臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)等，明確研究團(tuán)隊(duì)各成員在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的職責(zé)分工。機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控員對(duì)以往質(zhì)控過(guò)程中常見(jiàn)錯(cuò)誤進(jìn)行講解強(qiáng)調(diào)，使所有參與藥物臨床試驗(yàn)的研究人員了解GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的相關(guān)知識(shí)及試驗(yàn)項(xiàng)目情況[6]。

2.3.2 嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

藥物臨床試驗(yàn)研究人員嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作流程執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程中的每一環(huán)節(jié)，知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施，研究者要使受試者充分理解試驗(yàn)信息，自主自愿抉擇同意簽署知情同意后開(kāi)始臨床試驗(yàn)。知情同意書(shū)簽署的規(guī)范性、溝通過(guò)程、簽署日期等在原始病歷詳細(xì)記錄，入排標(biāo)準(zhǔn)的篩選，試驗(yàn)藥物的管理等，確保符合試驗(yàn)要求。

2.3.3 安排好第一例受試者的質(zhì)控

機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控員針對(duì)不同試驗(yàn)項(xiàng)目的方案要求及隨訪時(shí)間，制定相應(yīng)的質(zhì)控計(jì)劃。按照機(jī)構(gòu)辦藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控SOP，早期檢查在試驗(yàn)項(xiàng)目入組第1例受試者完成第一個(gè)療程治療后，質(zhì)控員對(duì)照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量檢查記錄表逐一進(jìn)行檢查，并將質(zhì)控中的問(wèn)題反饋給研究者及監(jiān)察員，及時(shí)溝通整改[7]。

2.3.4 嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案

（1）熟練掌握入排標(biāo)準(zhǔn)，由于研究者對(duì)方案了解不夠全面，對(duì)一些指標(biāo)的要求了解的不夠清晰，導(dǎo)致不符合臨床指標(biāo)的受試者入選，如血常規(guī)、血生化、肌酐值、血清病毒學(xué)等的試驗(yàn)入選指標(biāo)值。其次受試者入組前使用了方案禁用藥，如心腦血管病受試者使用的多種藥物中包含有方案禁用藥物。研究者對(duì)方案的熟悉掌握是藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵，入排標(biāo)準(zhǔn)是試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。（2）控制好訪視時(shí)間窗，由臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員CRC采取制定受試者聯(lián)系一覽表方式，將受試者的編號(hào)，姓名，聯(lián)系電話，隨訪日期記錄在內(nèi)，并在訪視前2天電話提醒需隨訪檢查的受試者按時(shí)隨訪，防止訪視時(shí)超出時(shí)間窗。（3）研究者按方案給藥，試驗(yàn)藥物按方案要求的劑量、方法、時(shí)間間隔給藥，調(diào)整劑量時(shí)對(duì)照方案中的檢查指標(biāo)值相對(duì)應(yīng)的劑量進(jìn)行。嚴(yán)格掌握化療藥的給藥先后順序及輸注時(shí)間間隔要求。（4）合并用藥符合方案要求：合并藥物的使用影響藥物有效性和安全性[8]，研究者要熟悉方案中的合并用藥，叮囑因?qū)嶒?yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他伴隨疾病在多科室就診的受試者應(yīng)將其他科室開(kāi)具的藥品告知研究者，便于研究者進(jìn)行合并用藥方案對(duì)照，避免發(fā)生使用試驗(yàn)方案禁用藥。（5）對(duì)檢查報(bào)告單中的異常值研究者的判讀記錄及簽字做到完整，評(píng)判化驗(yàn)單和檢測(cè)報(bào)告上的異常值是否有臨床意義，決定這個(gè)異常值是否作為AE進(jìn)行記錄[9]，其次對(duì)有臨床意義的檢查異常情況做到及時(shí)處理。

2.3.5 臨床試驗(yàn)的記錄

對(duì)醫(yī)院病歷/CRF填寫(xiě)規(guī)范，及時(shí)，準(zhǔn)確，完整，CRF記錄的內(nèi)容可以溯源。不良事件按照相關(guān)SOP處理，記錄，及時(shí)上報(bào)。

2.3.6 加強(qiáng)試驗(yàn)藥物的管理

藥物管理員參加啟動(dòng)會(huì)時(shí)的培訓(xùn)，按試驗(yàn)藥物的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行保存，每天記錄溫濕度，按照試驗(yàn)流程發(fā)放試驗(yàn)藥物，做好清點(diǎn)回收并及時(shí)完整填寫(xiě)登記表。

2.3.7 確保信息一致性

對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中涉及人類(lèi)遺傳資源的樣本信息實(shí)際采集情況應(yīng)與中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室批準(zhǔn)的信息保持一致性。2019年7月1日《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》實(shí)施，對(duì)人類(lèi)資源的采集、保藏、利用、對(duì)外提供做出了明確規(guī)定，藥物臨床機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)過(guò)程中要嚴(yán)格遵守相關(guān)法規(guī)，確保人類(lèi)遺傳資源的合法使用[10]。

3 討論

藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證來(lái)源于試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范的管理和有效的質(zhì)量控制措施。本機(jī)構(gòu)努力做好藥物臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)控工作，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、真實(shí)、可靠。機(jī)構(gòu)辦的臨床試驗(yàn)質(zhì)控工作目前仍存在許多不足，需學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外質(zhì)控工作的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)不斷完善和提高質(zhì)控管理水平，提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。