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    DTNBP1基因及其多態(tài)性與精神疾病的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展*

    2021-12-06 12:51:20王曉東王冬思王春濤
    精神醫(yī)學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:甲基苯丙胺精神疾病雙相

    周 岑 王曉東 王冬思 孫 凱 王春濤

    目前,中國經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展,人們的生活、工作和心理調(diào)節(jié)能力也在不斷發(fā)生著變化,精神心理壓力的逐漸增加,導(dǎo)致了多種精神心理問題的出現(xiàn)。在對近10年來的精神疾病患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn),不僅發(fā)病人數(shù)顯著增加,還存在明顯的人群差異現(xiàn)象[1]。精神疾病會出現(xiàn)明顯的心理和行為障礙,并表現(xiàn)出妄想、幻覺和情感障礙等臨床癥狀,分為神經(jīng)癥和精神病,導(dǎo)致患者的社會功能、人際關(guān)系和生活能力嚴(yán)重下降。臨床方面,患者若診斷為神經(jīng)癥,會表現(xiàn)出焦慮、抑郁等不愉快的內(nèi)心體驗(yàn)和軀體的不適,但一般不會與社會脫節(jié),還會要求治療、主動尋醫(yī);精神病患者則相反,其不僅表現(xiàn)為高級神經(jīng)活動失調(diào)和精神、行為的異常,還會出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知、情感和行為紊亂,并伴隨有自殺傾向[2]。常見的精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥和甲基苯丙胺精神病等,這些疾病的發(fā)病機(jī)制均未明確,一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時就醫(yī),并要求患者家屬在生活方面多加關(guān)注,及時疏導(dǎo)患者,解決其心理困擾,避免悲劇的發(fā)生?,F(xiàn)階段,肌營養(yǎng)不良短小蛋白結(jié)合蛋白1(Dystrobrevin Binding Protein 1,DTNBP1)作為精神分裂癥的易感基因之一,其突變不僅與雙相情感障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、尼古丁和阿片依賴但無酒精依賴的上癮行為相關(guān)聯(lián),還參與多種精神疾病表型的調(diào)節(jié)[3]。因此,DTNBP1基因的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究受到了越來越多的關(guān)注,科學(xué)家們試圖探索并發(fā)現(xiàn)該基因與多種精神疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。

    1 DTNBP1基因編碼產(chǎn)物的生物學(xué)功能

    DTNBP1基因位于6p22.3,有10個外顯子,長度為140 258 bp,其所編碼的小肌蛋白結(jié)合蛋白(dysbindin-1)有dysbindin-1A、-1B和-1C這3種同工型[4]。上述三種同工型均在神經(jīng)元細(xì)胞中高度表達(dá),其中dysbindin-1C會對神經(jīng)的發(fā)生和發(fā)育產(chǎn)生一定的影響,如若缺乏,會導(dǎo)致海馬苔蘚細(xì)胞成熟受到抑制,發(fā)生神經(jīng)元發(fā)育延遲等現(xiàn)象[5],與大腦發(fā)育緊密相關(guān)[6]。Dysbindin-1蛋白的不同亞型,也會對神經(jīng)發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用,共同參與構(gòu)成溶酶體相關(guān)細(xì)胞器復(fù)合物1(BLOC-1)[7]。BLOC-1主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,其亞基能夠?qū)δな荏w表達(dá)和突觸后受體的溶酶體傳遞發(fā)揮調(diào)控作用[8],而dysbindin-1蛋白作為該復(fù)合物的組成成分,主要于小腦、紋狀體和海馬的軸突或突觸末端發(fā)揮相應(yīng)效能[9]。BLOC-1不穩(wěn)定,則dysbindin-1蛋白合成、功能障礙,導(dǎo)致大腦突觸電路發(fā)生異常[10],突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)也會受到相應(yīng)的抑制,可能對精神疾病的發(fā)生具有一定的影響。

    目前,探索DTNBP1基因生物學(xué)功能的研究已廣泛開展,Yuan Q等[11]發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白生成減少會抑制皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元的胞吐作用,導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)合成減少,阻礙興奮性神經(jīng)元上抑制性突觸的形成,最終導(dǎo)致前額葉皮層功能改變,產(chǎn)生類似于精神分裂癥的癥狀[12]。Numakawa T等[13]則發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白過表達(dá)會促進(jìn)蛋白激酶B(Protein Kinase B)磷酸化,保護(hù)皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元,并參與調(diào)控PI3-激酶-Akt信號通路的活性。除此之外,dysbindin-1蛋白還能與兩種小肌營養(yǎng)蛋白(dystrobrevin)結(jié)合,參與構(gòu)成肌營養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合體(Dystrophin-Glycoprotein Complex,DGC)。DGC是突觸基底膜的組成成分,可以通過調(diào)控突觸活性影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞[14]。綜上,DTNBP1基因所編碼的dysbindin-1蛋白不僅具有調(diào)控興奮性神經(jīng)元活性、神經(jīng)元間信號傳導(dǎo)的功能,還在突觸形成、突觸間化學(xué)信號傳遞以及突觸活動中發(fā)揮重要作用。

    2 DTNBP1基因?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

    精神疾病的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)及其受體功能障礙之間可能存在關(guān)聯(lián),而DTNBP1基因主要是通過改變dysbindin-1蛋白的表達(dá)水平來對神經(jīng)遞質(zhì)及其受體進(jìn)行調(diào)控的。在分子水平上,DTNBP1基因可以對突觸前谷氨酸能傳遞起到調(diào)控作用,且dysbindin-1蛋白表達(dá)減少與前額葉神經(jīng)元中離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor,NMDA)所誘發(fā)的電流減少、NMDA受體亞基(NR1)表達(dá)降低密切相關(guān)[15]。在椎體神經(jīng)元中同樣發(fā)現(xiàn),dysbindin-1蛋白的表達(dá)提高會導(dǎo)致NMDA受體發(fā)生嚴(yán)重且選擇性的功能減退[16],且該蛋白的異常表達(dá)會導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)齒狀回中谷氨酸受體表達(dá)相應(yīng)降低[17],為dysbindin-1蛋白在谷氨酸信號通路中所發(fā)揮的作用提供實(shí)驗(yàn)支持,并對該基因與認(rèn)知障礙之間的分子機(jī)制進(jìn)行闡明。因此,DTNBP1基因表達(dá)異常,會影響dysbindin-1蛋白的表達(dá)水平,使得谷氨酸受體及其神經(jīng)傳遞發(fā)生異常。在細(xì)胞水平上進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),dysbindin-1蛋白突變的小鼠,其額葉前錐體神經(jīng)元中存在NMDA誘發(fā)的電流降低和NMDA受體亞基1的表達(dá)改變等現(xiàn)象[14],表明dysbindin-1蛋白缺乏會下調(diào)NMDA受體的表達(dá)和功能。Tang TT等[18]對dysbindin小鼠的海馬切片進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)突觸增強(qiáng)作用是長期存在的,并與NMDA型亞基2A的神經(jīng)元細(xì)胞表面表達(dá)升高直接相關(guān)。除此之外,Glen WB Jr等[19]發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白缺乏會影響海馬突觸的可塑性及海馬依賴性記憶,導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)谷氨酸能回路受損。綜上,dysbindin-1蛋白在NMDA系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用,這可能與精神疾病患者認(rèn)知障礙的出現(xiàn)存在一定程度的關(guān)聯(lián)。

    此外,還有幾項(xiàng)研究為了解dysbindin-1蛋白在多巴胺能系統(tǒng)傳遞中的調(diào)節(jié)作用而展開,發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白作為BLOC-1的組成成分,主要參與細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸和突觸穩(wěn)態(tài)[20];且dysbindin-1蛋白異常表達(dá)會抑制多巴胺D2受體(D2R)運(yùn)輸,導(dǎo)致D2R在大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞表面的表達(dá)增加[21]。除此之外,Kumamoto N等[22]在交感神經(jīng)系統(tǒng)的嗜鉻細(xì)胞瘤(Pheochro-mocytoma Cell,PC12)中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),抑制dysbindin-1蛋白表達(dá),會使重組突觸相關(guān)蛋白25(Recombinant Human Synaptosomal-Associated Protein 25kDa,SNAP25)的表達(dá)發(fā)生相應(yīng)的升高,促進(jìn)多巴胺釋放;Nagai T等[23]則發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因可能會在前額葉皮層中發(fā)生去極化,誘導(dǎo)多巴胺的釋放,并在甲基苯丙胺治療所發(fā)生的過敏現(xiàn)象中發(fā)揮作用。上述研究均可證實(shí)DTNBP1基因參與調(diào)控多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,谷氨酸能系統(tǒng)功能障礙會導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)功能亢進(jìn);反之,谷氨酸能系統(tǒng)功能亢進(jìn),則多巴胺釋放相應(yīng)減少。故此,DTNBP1基因不僅能對谷氨酸、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)起到調(diào)控作用,還與精神疾病的發(fā)生存在一定程度關(guān)聯(lián),從而受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

    3 DTNBP1基因與精神疾病的關(guān)聯(lián)研究

    雙相情感障礙、抑郁癥、甲基苯丙胺精神病、上癮行為等均為常見的精神疾病,且上述精神疾病之間存在著一定程度遺傳易感性方面的重復(fù)。故此,研究者們廣泛開展DTNBP1基因多態(tài)性與上述精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究,并對精神疾病之間遺傳易感性重復(fù)的原因進(jìn)行探索。

    3.1 DTNBP1基因與雙相情感障礙 雙相情感障礙是情感性障礙的一種亞型,臨床表現(xiàn)多變,特征是反復(fù)(至少二次)出現(xiàn)情感和活動水平的明顯紊亂,既有躁狂又有抑郁發(fā)作。該病患者發(fā)病年齡較小,病情反復(fù),治療難度較大[24]。目前,在不同地區(qū)、民族中所開展的DTNBP1基因多態(tài)性與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)研究,尚未獲得一致結(jié)果。Pae CU等[25]和Joo EJ等[26]均在韓國人群中展開研究,前者發(fā)現(xiàn)ACGTA、GTA單倍型與Ⅰ型雙相情感障礙之間存在著保護(hù)性關(guān)聯(lián);后者對DTNBP1基因的rs2619522和rs760761位點(diǎn)的基因型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),其與Ⅰ型雙相情感障礙之間的關(guān)聯(lián)尤為顯著。Breen G等[27]則發(fā)現(xiàn)rs760761和rs2005976位點(diǎn)的基因型會對蘇格蘭地區(qū)Ⅰ型雙相情感障礙患者的易感性發(fā)揮重要作用。上述研究為DTNBP1基因多態(tài)性與雙相情感障礙的表型、遺傳易感性之間存在密切關(guān)聯(lián)提供了分子遺傳學(xué)證據(jù),且證實(shí)該基因?qū)n國、蘇格蘭地區(qū)Ⅰ型雙相情感障礙的影響更為明顯。除此之外,選擇英國人群開展的兩項(xiàng)研究,卻未獲得一致結(jié)果。Gaysina D等[28]觀察到rs3213207和rs760761位點(diǎn)的基因型、等位基因頻率在患者組和對照組中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且攜帶有GCG和GCGT單倍型會使雙相情感障礙的發(fā)病風(fēng)險增高;但Raybould R等[29]所研究的r2619538位點(diǎn)雖與雙相情感障礙之間存在名義上的關(guān)聯(lián),但經(jīng)校正后統(tǒng)計(jì)學(xué)意義喪失?;谏鲜鲅芯靠芍煌囼?yàn)所獲得的DTNBP1基因與雙相情感障礙相關(guān)的SNP或單倍型往往不具有重復(fù)性,出現(xiàn)這一現(xiàn)象,可能是因?yàn)檠芯繉ο笾g存在遺傳背景的差異,甚至同一國家的不同民族也會對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生重大的影響。正因?yàn)闆]有一個群體是典型、特異或完全隔離的,所以在利用遺傳分析技術(shù)研究雙相情感障礙與DTNBP1基因的關(guān)聯(lián)時,更應(yīng)該對群體的選擇多加注意。

    3.2 DTNBP1基因與抑郁癥 抑郁癥是一種情感性精神障礙,以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、認(rèn)知功能受損和意志活動減退為主要特征[30]。DTNBP1基因多態(tài)性與抑郁癥、重度抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果不一。Kim JJ等[31]發(fā)現(xiàn)在韓國人群中攜帶有DTNBP1基因的ATCA和ACCC單倍型會抑制重度抑郁癥的發(fā)生;Domschke K等[32]則發(fā)現(xiàn)該基因的rs1997679和rs9370822位點(diǎn)及其單倍型與德國人群重度抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險、臨床癥狀息息相關(guān),此外,該基因突變還會影響患者接受抗抑郁藥物治療的效果。Arias B等[33]在西班牙人群中發(fā)現(xiàn),DTNBP1基因的rs760761位點(diǎn)的等位基因以及AACC單倍型與西酞普蘭第四周治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián),提示該基因發(fā)生突變可能會影響抗抑郁治療藥物的反應(yīng)速度。但在澳大利亞和歐洲人群中進(jìn)行的關(guān)聯(lián)研究并未獲得陽性結(jié)果,Wray NR等[34]選擇的DTNBP1基因的rs2619528、rs760761、rs3213207、rs1011313、rs1018381和rs2619538位點(diǎn)與抑郁、焦慮等精神疾病無關(guān);Kocabas NA等[35]也未發(fā)現(xiàn)rs760761和rs2619522位點(diǎn)與重度抑郁癥患者的發(fā)病年齡、自殺傾向等臨床表型以及治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。國外研究已廣泛開展,但國內(nèi)對DTNBP1基因多態(tài)性與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)研究較少,僅發(fā)現(xiàn)該基因的rs9476867位點(diǎn)的GG基因型和rs16876738位點(diǎn)的AG基因型會對復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者的注意能力產(chǎn)生一定的影響[36]。上述研究不僅探討了DTNBP1基因?qū)σ钟舭Y、重度抑郁癥易感性所起到的作用,還明確了該基因?qū)εR床癥狀、藥物治療所產(chǎn)生的影響,對疾病診斷、治療的不斷深入與發(fā)展具有深遠(yuǎn)的意義。

    3.3 DTNBP1基因與其他精神疾病 甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病、神經(jīng)質(zhì)、焦慮障礙等精神疾病的研究較為少見,但仍發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因多態(tài)性與這些疾病存在關(guān)聯(lián)。甲基苯丙胺精神病在日本較為多見,大多數(shù)日本成年藥物濫用者僅會對甲基苯丙胺產(chǎn)生依賴,且甲基苯丙胺藥物濫用者對甲基苯丙胺的過敏現(xiàn)象不斷發(fā)展,對精神病的發(fā)作、易感性和難治性影響較大[37]。Kishimoto M等[38]針對日本人群展開研究,發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因的rs3213207、rs2619538和rs2619539位點(diǎn)所構(gòu)建的單倍型CAA與甲基苯丙胺精神病之間存在關(guān)聯(lián),是精神分裂癥、精神病性雙相情感障礙和甲基苯丙胺精神病之間共有的保護(hù)單倍型,而攜帶有CGT單倍型則會導(dǎo)致甲基苯丙胺精神病的發(fā)病風(fēng)險增高。但是,在馬來西亞人群中卻未發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因的rs3213207位點(diǎn)與甲基苯丙胺依賴之間存在有任何相關(guān)性,僅證明rs3213207位點(diǎn)變異是該地區(qū)男性并發(fā)恐慌癥的主要原因[39]。DTNBP1基因不僅能夠賦予精神病性精神障礙易感性,還與情感淡漠、失語癥等陰性癥狀的關(guān)聯(lián)更為密切。Corvin A等[40]研究并確定CAT單倍型與不甚嚴(yán)重的躁狂型精神疾病之間存在關(guān)聯(lián)。除此之外,Varela-Gomez N等[41]在西班牙人群中,對首發(fā)非情感性精神病患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)rs2619539位點(diǎn)會影響患者的視覺工作記憶,單倍型GAGAC和GTGAC則與語言記憶量相關(guān),證實(shí)該基因確實(shí)會賦予非情感性精神病易感性。另外還有一項(xiàng)基于大樣本的家系研究發(fā)現(xiàn),在高加索人群中,rs760666位點(diǎn)與智商存在關(guān)聯(lián),且執(zhí)行功能和rs2619522位點(diǎn)之間的相關(guān)性在早發(fā)家庭中較為常見,證實(shí)DTNBP1基因在功能性精神病的發(fā)病風(fēng)險中發(fā)揮重要作用[42]?,F(xiàn)階段,DTNBP1基因多態(tài)性與甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病等精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究仍未深入開展,且結(jié)果尚未一致。在后續(xù)的試驗(yàn)過程中,應(yīng)該選擇更多地區(qū)、民族和種群的樣本作為研究對象,并在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量和SNP開展研究。

    4 小結(jié)與展望

    DTNBP1基因已被證實(shí)會對大腦發(fā)育產(chǎn)生影響,其主要是通過對多巴胺能和谷氨酸能的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生影響來賦予精神疾病易感性,同時還參與了多巴胺能、谷氨酸能與其他神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的腦傳遞過程。此外,眾多研究還發(fā)現(xiàn)dysbindin-1蛋白的表達(dá)與大腦神經(jīng)元功能相關(guān),并參與了各種多亞基蛋白質(zhì)復(fù)合體的組裝(例如BLOC-1),發(fā)揮了調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、運(yùn)輸和信號傳導(dǎo)等作用。目前,雖已開展DTNBP1基因多態(tài)性與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)研究,但由于地區(qū)、民族和人群的差異,仍存在有許多矛盾結(jié)果。因此,在未來的研究過程中,應(yīng)不止將眼光聚焦在DTNBP1基因與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究上,還應(yīng)該深入探討該基因及其表達(dá)產(chǎn)物對雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病所產(chǎn)生的影響。由于現(xiàn)階段國內(nèi)還未深入開展該基因與精神類疾病之間的關(guān)聯(lián)研究,所以在未來的研究過程中,選擇不同遺傳背景的參與者、擴(kuò)大樣本量并納入更多有研究價值的位點(diǎn)來進(jìn)行病例對照研究,大量開展DTNBP1基因相關(guān)分子生物學(xué)的研究,對于構(gòu)建精神疾病預(yù)防治療體系都是至關(guān)重要的。

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